重症肌无力
Tola等（1994年）检查了47名意大利散发性重症肌无力患者的HLA抗原。患者中B8和DR3的频率分别为19.1％和27.3％，而对照组为9.7％和14.1％。B8等位基因与胸腺增生引起的广泛性重症肌无力的早期发作之间也存在关联。DR1抗原在55％的眼肌无力患者中发现，而仅2.8％的广义肌无力患者中发现。在同时发生自身免疫性疾病的患者中，有50％存在DR3，而在没有更广泛的自身免疫性疾病的患者中，仅有DR4存在。
根据Celesia（1965）的报道，该疾病仅限于22个报告的多例家庭中的18个世代。在其他4个家庭中，有2代人受到了影响。家族形式通常影响幼儿或青少年，成年期很少见。此外，家族形式是静止的或仅是缓慢进行的。Teng和Osserman（1956）和Celesia（1965）等报道了受影响的兄弟姐妹对。Foldes和McNall（1960）等报道了受影响的父母和后代。库兰（Kurland）和艾特（Alter）（1961）回顾了家族聚集和双胞胎病例的报告，并得出结论，“目前尚无足够证据表明遗传因素在重症肌无力的病因中具有重要意义。” Bundey（1972）得出结论，儿童肌无力有两种形式。一种发病于2岁之前的形式，尽管持续性病程较轻，但常染色体隐性遗传。发病年龄在2至20岁之间的病例类似于成人肌无力，这与自身免疫和甲状腺功能障碍的发生率增加有关。Noyes（1930）在一个父亲和两个女儿中发现重症肌无力。赫尔曼（1966）报告受影响的父子。家族聚集虽然是确定的，但并不符合简单的孟德尔模式。在70名重症肌无力患者的样本中，Jacob等人（1968）没有发现家族的事例。他们对所报告的家族病例进行了全面调查，并指出了与本家族病例的差异，特别是家族病例发病较早。Namba等（1971）指出，在有多个病例的85个家庭的基础上（不包括肌无力母亲的后代暂时性新生儿肌无力），该家族病例最常涉及同胞。
在芬兰，Pirskanen（1977）发现了264例MG患者，其中19例（17例女性和2例男性）来自8个家庭：11个同胞，2个后代和6个表亲。临床上，家族和非家族病例非常相似。在45对双胞胎中未发现任何一致性。没有观察到祖父母出生地的明确聚集，例如芬兰发生的许多孟德尔疾病。192个家庭中有7个被发现有父母血缘关系。在家族性和非家族性MG的家庭中观察到“结缔组织疾病”和甲状腺疾病的增加。作者得出的结论是，家族遗传易感性可能是由于自身免疫所致（参见109100）。Nakao等（1980）发现重症肌无力与特定Gm类型之间存在关联。胸腺瘤病例表现出特别强烈的关联。Provenzano等（1988）描述了重症肌无力的父亲和儿子。父亲具有针对乙酰胆碱受体的典型抗体，而儿子似乎具有针对某些其他抗原的抗体。两名患者均显示出HLA-DR2抗原，在重症肌无力患者中发现频率更高。Bergoffen等（1992年，1994年）描述了一个家庭，其中父母是堂兄弟姐妹，而10个同胞中有5个患有重症肌无力，其发病年龄在50至72岁之间。三个同胞具有较高的抗乙酰胆碱受体抗体滴度。一名受影响的姐妹有甲状腺疾病史。2名受影响的兄弟和1名未受影响的兄弟患有糖尿病。通过分子分析，Berofffen等（1994年）排除了主要的组织相容性复合物，乙酰胆碱受体的β亚基（CHRNB1; 100710），α（见186880）和β（见186930）T细胞受体的亚基，作为该家族疾病的候选基因；患者证实了这些基因座处的不同等位基因。结果对于CHRNA1（100690），CHRNG（100730）和CHRND而言，是无意义的。自身免疫性重症肌无力通常为偶发性疾病，发病率约为30,000分之一。家族性病例的比例估计在1.2％至4.3％之间。
几位经临床诊断为重症肌无力的母亲产下了Pena-Shokeir综合征（208150），其特征是肺发育不全，多发性强直和面部畸形。Brueton等（1994年）报道了2名母亲没有重症肌无力的神经系统症状，但抗乙酰胆碱受体抗体的滴度增加，从而生出了8名Pena-Shokeir表型婴儿。这些母亲被诊断出重症肌无力。对于母体重症肌无力，Pena-Shokeir综合征的复发风险很高，而且在受影响的妊娠后没有正常孩子出生的情况。
Mullaney等（2000年）回顾了34例儿童重症肌无力的自然病史和眼科疾病。在7名先天性肌无力综合征儿童中，严重程度各异。严重病例的诊断通常因呼吸暂停发作，误吸和无法存活而模糊不清。在轻度病例中眼科症状和体征（斜视，眼肌麻痹和上睑下垂）更为明显，缓解期间仍未缓解。
Croxen等（2002年）报道了在儿童期被诊断出患有先天性肌无力综合症的2个姐妹，每个姐妹在N末端附近的AChR ε亚基基因中均携带2个突变。两名患者的血清抗AChR抗体水平均为阴性。在34岁时，妹妹的病情恶化，由于呼吸衰竭需要进行气管切开术和辅助通气。血清抗AChR滴度升高，表明自身免疫性重症肌无力，该患者已成功通过血浆置换，免疫抑制和胸腺切除术治疗。Croxen等（2002年）提示ε-AChR基因突变可能会导致以后开发抗AChR抗体。作者还指出，妹妹最近有3个孩子，与她的妹妹不同，她的HLA-DR3-B8-A1表型是纯合的，该表型与自身免疫性重症肌无力有关。
使用微阵列分析，Feferman等（2005）发现在实验性自身免疫性MG大鼠的淋巴结细胞中Cxl10（147310）及其受体Cxcr3（300574）的表达增加。实时RT-PCR，FACS和免疫组织化学分析证实了这些结果，并揭示了另一个CXCR3趋化，CXCL9（的上调表达601704），和TNF（的191160）和IL1B（147720），其与IFNG协同作用（147570）在肌无力大鼠的淋巴结细胞和肌肉中诱导Cxcl10。用AChR片段诱导粘膜耐受后，这些基因的上调减少。Feferman等人使用RT-PCR，流式细胞仪和荧光显微镜分析（2005）发现与年龄匹配的对照组相比，MG患者的胸腺和肌肉中CXL10和CXCR3的表达增加，证实了他们在MG大鼠模型中的发现。他们得出结论，CXCL10 / CXCR3信号传导与MG的发病机理有关，并提出CXCL10和CXCR3可以作为治疗MG的新型药物靶标。
CHRNA1基因（100690）编码肌肉乙酰胆碱受体的α亚基，它是自身免疫性重症肌无力中致病性自身抗体的主要靶标。Giraud等（2007）在CHRNA1启动子（16862847）中鉴定了一个功能性双等位基因变体，其与2个孤立人群（法国和英国）的自身免疫性重症肌无力的早期发作有关。他们表明，该变异体在体外阻止了胸腺上皮细胞中干扰素调节因子8（IRF8; 601565）的结合和CHRNA1启动子活性的丧失。值得注意的是，CHRNA1启动子变体和AIRE（607358）在离体和反式激活法中调节人髓样胸腺上皮细胞中的CHRNA1 mRNA水平。Giraud等（2007年）得出的结论是，他们的发现揭示了AIRE和干扰素信号传导通路在调节胸腺中这种自身抗原的定量表达中的关键功能，表明他们共同设定了自我耐受与自身免疫的阈值。
▼ 动物模型
------
为了开发一种针对重症肌无力的抗原特异性疗法，将其作为自身免疫性疾病，Im等人（1999年）给大鼠口服AChR的非肌无力重组片段。该片段对应于人类AChRα亚基的胞外域，可保护大鼠免受随后诱发的实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）的侵害，并在疾病的急性或慢性阶段启动治疗时抑制了正在进行的EAMG。EAMG的预防和抑制伴随着AChR特异性体液和细胞反应的显着降低。该药物诱导的口腔耐受的潜在机制似乎是主动抑制，其介导的反应是从T辅助物1（Th1）转变为Th2 / Th3。实验性重症肌无力的结果表明，应考虑口服AChR特异性重组片段进行重症肌无力的抗原特异性免疫治疗。
Lin等（2002）证明缺乏缺乏内在的补体调节剂的衰变加速因子（DAF；125240）的小鼠对实验性自身免疫性重症肌无力的敏感性增加。注射抗AChR Ab后，Daf1-/-小鼠（不含神经肌肉DAF蛋白）显示出比其Daf1 + / +同窝小鼠明显更大的肌肉无力。edrophonium逆转肌无力与肌无力症相一致。免疫组织化学显示，C3b沉积大大增加，位于突触后连接处，放射免疫分析结果显示，AChR水平下降幅度更大。电子显微镜显示，与Daf1 + / +同窝仔相比，Daf1-/-小鼠的连接损伤明显更大。
