先天性肌无力综合征6

先天性肌无力综合症（CMS）是一组影响神经肌肉接头（NMJ）的遗传性疾病。患者在临床上表现出婴儿期和成年期之间可变的肌无力。这些疾病已根据缺陷的位置进行了分类：突触前，突触和突触后。CMS6是由突触前缺陷导致的常染色体隐性CMS。患者在婴儿期或儿童早期有症状发作，并倾向于出现突然的呼吸暂停发作。用乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗可能是有益的（Engel等人，2015年摘要）。

有关CMS遗传异质性的讨论，请参阅CMS1A（601462）。

突触前先天性肌无力综合征6（CMS6）是由10q11号染色体上胆碱乙酰基转移酶基因（CHAT; 118490）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Fenichel（1978）和Engel（1980）报告了患有家族性婴儿或儿童肌无力综合症的患者，指出该综合症可表现为出生时严重的呼吸困难和进食困难。他们观察到患病儿童的母亲没有重症肌无力（MG；254200），并得出结论，这不是一种自身免疫性疾病。Smit和Barth（1980）描述了先天性肌无力患者的多发性关节炎。

罗伯逊等（1980）报告了一个婴儿和新生儿患有呼吸暂停和肌张力低下的男孩。到10个月大时，他在几分钟内出现了大约20次剧烈呼吸，直至出现呼吸暂停和紫。持续时间从几分钟到5小时不等，通常发生在下午晚些时候。在生命的第二年，这些咒语逐渐变得不那么频繁，最后一次发生在23个月大时。随后，他在运动后表现出容易疲劳的感觉，在近端肌肉中普遍表现出全身肌无力。乙酰胆碱受体抗体“在正常范围内”。4岁时开始使用的新斯的明可纠正肌肉无力。14岁那年，他在运动后继续虚弱。他的三个同胞之一是哥哥，在婴儿期曾经历过几次呼吸窘迫发作。虽然罗伯逊等（1980）提出婴儿期肌无力的家族病程是良性的，Gieron和Korthals（1985）描述了一个家庭，其中3个同胞受其影响，包括2个26岁和24岁的姐妹，他们继续出现呼吸窘迫发作，眼球体征和近端肌肉无力。Gieron和Korthals（1985）建议不要使用类固醇和胸腺切除术。

Zammarchi等（1994年）描述了一个受影响的婴儿，其胎儿的宫内运动减少，并且在妊娠16周时通过超声检查已经拳头闭合和羊水过多。出生时，她有远端关节僵硬，手屈，手指长而尖细，肌张力低下。在13个月大时出现呼吸暂停发作与上呼吸道感染有关。用溴吡啶斯的明治疗是有效的。睑下垂发生一次，并通过药物控制。一位因呼吸衰竭而在生命中15小时死亡的弟弟患有关节软化症，大概也患有先天性肌无力。

Mullaney等（2000年）回顾了34例儿童重症肌无力的自然病史和眼科疾病。在7名先天性肌无力综合征儿童中，严重程度各异。严重病例的诊断通常因呼吸暂停发作，误吸和无法存活而模糊不清。在轻度病例中，眼斜的症状和体征（包括斜视，眼肌麻痹和上睑下垂）更为明显，缓解期间仍未缓解。

大野等（2001年）报道了5例患者，男4例，女1例，伴有间歇性呼吸暂停伴有肌无力综合征。在报告时，患者的年龄为4至40岁。所有患者均具有出生至婴儿早期的肌无力症状，抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阴性试验以及突然的发作性危机，伴有虚弱无力，延髓麻痹和因过度劳累，发烧或兴奋而引起的呼吸暂停。其中一名患者患病同胞3例，另一例患病同胞2例。5个受影响的同胞中有3个在高热发作期间死亡，有1个突然死亡，无明显原因。

▼ 遗传
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Ohno等人报道了CMS在家庭中的遗传方式（2001）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 发病机理
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根据对受影响的兄弟姐妹的研究，Hart等人（1979）提出了在这种综合征中乙酰胆碱再合成或动员的突触前缺陷。Mora等从家族性婴儿肌无力患者的体外电生理学和形态学研究中获悉（1987）提出表型是由于突触前乙酰胆碱重新合成或动员缺陷，或突触囊泡代谢异常引起的。

▼ 分子遗传学
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在5例CMS6患者中，Ohno等人（2001）识别在聊天基因（化合物杂合突变118490.0001 - 118490.0010）。

在一个近亲的土耳其家庭中，两个同胞具有CMS6，Kraner等人（2003）确定了CHAT基因突变的纯合性（I336T；118490.0011）。两名患者均延迟了运动发展并增加了易疲劳性，并且该索引患者发生了多次呼吸窘迫。

▼ 历史
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Walsh和Hoyt（1959）和Rothbart（1937）各自报告了一个家庭，其中4个受影响的兄弟患有家族性的童年型先天性肌无力。Greer和Schotland（1960）报告了新生儿重症肌无力。Kott和Bornstein（1969）观察到4个受影响的同胞。临床特征包括生命的第一年发作，对抗胆碱酯酶药物反应良好，预后良好以及血清中不存在抗肌肉抗体。