锌指同源基因 2; ZFHX2

ZFH2
锌指同源基因 5；ZFH5
锌指蛋白 409；ZNF409
KIAA1056
KIAA1762

HGNC 批准的基因符号：ZFHX2

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:23,520,856-23,556,314（来自 NCBI）

▼ 描述

ZFHX2 基因编码一种假定的转录因子（Habib 等人，2018 年总结）。

▼ 克隆和表达

Kikuno 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1999）克隆了 ZFHX2，他们将其命名为 KIAA1056。推导的蛋白质含有C2H2型锌指基序。RT-PCR ELISA 检测成人和胎儿大脑以及成人睾丸、卵巢和肺中的 KIAA1056 表达。在检查的其他组织中几乎没有检测到表达。KIAA1056 在所检查的所有特定成人大脑区域中表达。

长濑等人（2000）从人胎脑 cDNA 文库中获得了 ZFHX2 克隆，他们将其称为 KIAA1762。推导的蛋白质包含同源基因结构域和C2H2型锌指基序。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中 KIAA1762 的表达。

科米恩等人（2006）克隆小鼠 Zfhx2。推导的 2,562 个氨基酸蛋白在其整个序列中具有 18 个锌指，在其 C 端一半具有 3 个同源结构域。小鼠和人类序列的比对表明KIAA1056和KIAA1762分别构成人类直系同源物的5-引物和3-引物区域。科米恩等人（2006）还在小鼠中鉴定了一个重叠的 Zfhx2 反义转录本（ZFHX2AS1; 617833），它似乎被剪接和聚腺苷酸化。对 10 个小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Zfhx2 主要在大脑、心脏和肝脏中表达，而 Zfhx2 反义仅在大脑中表达。胚胎小鼠的 Northern 印迹和原位分析表明 Zfhx2 有义和反义转录物以互补方式表达。Zfhx2 在大多数分化神经元最终有丝分裂后立即表达。在其他情况下，反义转录本在神经元分化的早期阶段表达。

哈比卜等人（2018）发现Zfhx2基因在成年小鼠的背根神经节（DRG）中表达；免疫细胞化学研究显示小直径神经元中 Zfhx2 的核染色。

▼ 基因结构

Komine 等人（2006）报道小鼠和人类的 ZFHX2 基因包含 10 个外显子。小鼠和人类基因组序列的比较揭示了 Poly（A）位点下游 6 至 9 kb 处的保守推定反义控制区。

▼

Kikuno 等人使用辐射混合面板进行测绘（1999）将 ZFHX2 基因定位到 14 号染色体。

通过基因组序列分析，Komine 等人（2006）将 ZFHX2 基因定位到染色体 14q11。他们将小鼠 Zfhx2 基因定位到染色体 14C2。

Gross（2017）根据 ZFHX2 序列（GenBank BC144336）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 ZFHX2 基因对应到染色体 14q11.2。

▼ 基因功能

Komine 等人（2006）发现小鼠中 Zfhx2 反义转录本的缺失导致有义转录本的上调以及正常情况下不显示 Zfhx2 表达的大脑部分中有义转录本的异位表达。在转基因小鼠胚胎中使用绿色荧光蛋白进行的 ORF 替换实验表明，反义转录物直接抑制 Zfhx2 有义表达。

▼ 分子遗传学

Habib 等人在患有 Marsili 综合征（MARSIS；147430）的意大利第 3 代家庭的 6 名成员中（2018）发现了 ZFHX2 基因中的杂合错义突变（R1913K; 617828.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。带有直系同源 R1907K 突变的转基因小鼠在对有害热的疼痛敏感性方面具有显着的行为缺陷，并且与对照组相比，从这些小鼠中培养的 DRG 神经元显示出对辣椒素的钙反应降低。小直径伤害性神经元的数量没有差异。具有 4 至 5 个突变基因拷贝的转基因小鼠具有更高的热痛阈值。

▼ 动物模型

Komine 等人（2012）发现 Zfhx2 -/- 小鼠非常正常且健康，具有正常的大脑结构。行为测试显示，Zfhx2 -/- 小鼠的认知能力正常，但与对照组相比，它们表现出明显的多动症、对强迫游泳和悬尾测试的延迟反应，并且总体上减少了焦虑相关行为。

哈比卜等人（2018）发现 Zfhx2 缺失小鼠对有害机械刺激不敏感，但对无害触摸具有正常敏感性。与对照组相比，从这些小鼠中分离出的背根神经节神经元显示出有害机械编码的缺陷，但对动态低阈值刺激的反应没有差异。与野生型相比，Zfhx2缺失小鼠对有害热过敏，这表明Zfhx2在机械和热急性疼痛阈值中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 MARSILI 综合征（1 个家族）
ZFHX2、ARG1913LYS
Habib 等人在患有 Marsili 综合征（MARSIS；147430）的意大利第 3 代家庭的 6 名成员中（2018）在 ZFHX2 基因中鉴定出杂合的 c.5738G-A 转换（c.5738G-A，NM_033400），导致第二个同源域中高度保守的残基处的 arg1913 到 lys（R1913K）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 147）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未找到它。没有对人类变体进行功能研究，但带有直系同源 R1907K 突变的转基因小鼠在对有害热的疼痛敏感性方面存在显着的行为缺陷，并且与对照组相比，培养的这些小鼠的 DRG 神经元显示出对辣椒素的钙反应降低。