先天性肌无力综合征10

先天性肌无力综合症（CMS）是一组影响神经肌肉接头（NMJ）的遗传性疾病。患者在临床上表现出婴儿期和成年期之间可变的肌无力。这些疾病已根据缺陷的位置进行了分类：突触前，突触和突触后。CMS10是一种常染色体隐性CMS，它是由突触后缺损影响NMJ终板维持而产生的。患者在头十年出现肢带无力。用麻黄碱或沙丁胺醇治疗可能是有益的。应避免使用胆碱酯酶抑制剂（Engel等人，2015年摘要）。

有关CMS遗传异质性的讨论，请参阅CMS1A（601462）。

有证据表明先天性肌无力综合征10（CMS10）是由4p16号染色体上DOK7基因（610285）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Azulay等（1994年）报道了一名患有肌无力型近端肌无力的妇女。没有家族史的报道。

Shankar等（2002年）报道了2个印度姐妹，其典型特征是肢带型肌无力。

Beeson等（2006年）总结了21例肢带型肌无力的索引患者中的19例的临床特征，以及11例患病的兄弟，他们的DOK7均发生了突变。所有患者均显示出肌电图（EMG）证明神经肌肉传递有缺陷，除3名患者外，其他所有患者均在生命的最初5年内出现虚弱。疾病的临床发作通常以最初达到正常的步行里程碑后难以行走为特征。rapsyn突变患者常见的特征（RAPSN; 601592），例如先天性关节畸形和斜眼。在成年期，受影响患者上肢和下肢的近端无力很明显，并且大多数在躯干和颈部有无力。所有患者的面部肌肉无力，除2名患者外均患有上睑下垂。眼睛运动通常不受影响。抗胆碱酯酶药物无效或使无力恶化，尽管偶尔会出现短暂的初始反应。Beeson等（2006年）还对运动点肌肉活检进行了分析，结果表明NMJ的许多功能正常，包括突触内容物每单位面积的定量释放以及微型终板电流的大小和动力学。但是，发现了2个主要异常：NMJ的大小减小和突触后折叠减少。

Beeson等（2006年）指出，另一种遗传性先天性肌无力综合症具有四肢带状肌无力模式，与肌肉活检中的肾小管聚集物有关（CMSTA1；610542）。Slater等人的研究在1名患者中出现了管状聚集体（2006年），其中未发现DOK7突变，但在DOK7突变患者中不存在。Belaya等人后来发现了具有管状骨料的患者（2012）在DPAGT1基因中携带复合杂合突变（191350.0002和191350.0003 ;参见CMSTA2，614750）。与具有DOK7突变的患者相反，具有肾小管聚集体的患者往往对抗胆碱酯酶药物反应良好，这表明这些表型构成了单独的疾病。

Selcen等（2008年）报道了16例DOK7相关的先天性肌无力患者。发病年龄从生命的第一天到5岁不等，疾病严重程度和进展速度存在很大差异。一些患者的轻度静态无力仅限于肢带肌肉，而其他患者则患有严重的全身性疾病，并伴有明显的肌肉萎缩。十名患者的间歇性恶化持续数天至数周。所有患者均报告劳累和近端肌肉无力而感到疲劳。其他常见特征包括上睑下垂（14例），面部无力（13），延髓症状（11）和呼吸困难（13）。眼球减少症较少见（6），只有3例显示胎儿运动减少。通常，对胆碱酯酶抑制剂和胆碱能药物的反应较差。作者发现临床严重程度与DOK7在终板的表达之间没有一致的相关性。实际上，一些患有严重疾病的患者表现出几乎正常的表达。终板的电子显微镜显示出可变的变化，包括连接折叠的退化，神经末梢的减少或突触下细胞器的退化，但是有些终板显示正常。体外微电极研究表明，释放的量子数量减少，对乙酰胆碱的突触反应减少。乙酰胆碱受体（AChR）在退化的连接褶皱区域减少，但AChR动力学是正常的。包括结节褶皱的退化，神经末梢的减少或突触下细胞器的退化，但有些终板显示正常。体外微电极研究表明，释放的量子数量减少，对乙酰胆碱的突触反应减少。乙酰胆碱受体（AChR）在退化的连接褶皱区域减少，但AChR动力学是正常的。包括结节褶皱的退化，神经末梢的减少或突触下细胞器的退化，但有些终板显示正常。体外微电极研究表明，释放的量子数量减少，对乙酰胆碱的突触反应减少。乙酰胆碱受体（AChR）在退化的连接褶皱区域减少，但AChR动力学是正常的。Selcen等（2008）指出，该研究并未发现个别患者的组织学或电生理学发现与疾病严重程度之间存在明显的相关性，但指出终板结构完整性的改变可能导致神经肌肉传递的安全性降低。

▼ 临床管理
------
拉什利等（2010年）报道，由于DOK7突变，麻黄碱治疗是一种对先天性肌无力综合征的有效治疗方法。一项针对12例患者的前瞻性试验显示10例麻黄碱耐受性良好。在6到8个月的治疗期间，这10名患者在定量性重症肌无力和活动性评分方面显示出显着改善。麻黄碱口服剂量为15至90毫克/天。拉什利等（2010）指出，这些患者通常对乙酰胆碱酯酶抑制剂没有反应，并假设麻黄碱的有益作用可能与其作为β-2-肾上腺素受体激动剂的作用有关（109690）。

▼ 分子遗传学
------
Beeson等（2006年）确定了16名无关的肢带型先天性肌无力综合征患者的DOK7基因（610285）的移码突变。在另外3名患者中，鉴定出移码突变与无意义突变，剪接位点突变和保守残基的错义变化结合。这些突变是在纯合或复合杂合中发现的，与在该表型中观察到的隐性遗传一致。Beeson等（Slater等人，2006年）还从7名患者中的6名患者中发现了DOK7 DNA中的C末端结构域移码突变（2006）。Slater等报道的第七例患者（2006）被发现Belaya等（2012）在DPAGT1基因中携带复合杂合突变（191350.0002和191350.0003 ;参见614750）。

Selcen等在16例肢带先天性肌无力综合征患者中进行了研究（2008）在DOK7基因中鉴定出17种不同的突变，包括10种新的突变（参见，例如610285.0009；610285.0010）。所有突变均导致终止密码子或移码，除了3个导致框内缺失1个或多个外显子的突变。在鼠肌管中进行的体外功能表达研究表明，许多突变导致终板中AChR簇的轴向长度和密度降低。Selcen等（2008年）得出结论，该疾病的发病机理是由于破坏和简化了突触结构，导致神经肌肉传递减少。

▼ 动物模型
------
冈田等（2006）生成了缺乏Dok7的小鼠，并观察到所有纯合的Dok7缺陷小鼠在出生时都是固定的，并在此后不久死亡。这些小鼠的肺泡在出生时并未扩张，表明呼吸衰竭并提示骨骼肌神经肌肉传递严重缺陷。杂合子缺陷的同窝仔属正常。冈田等（2006）发现Dok7纯合突变体既不形成AChR簇也不形成神经肌肉突触。他们得出结论，神经肌肉突触形成需要骨骼肌内的DOK7。

穆勒等（2010年）报道说Dok7缺乏导致斑马鱼胚胎和幼虫的运动能力缺陷。在神经肌肉接头发育的不同阶段，Dok7的相对重要性有所不同。对于最早的步骤而言，至关重要的是在运动神经元接触之前，在肌肉纤维中部形成乙酰胆碱受体（AChR）簇。在以后的阶段，Dok7的存在不是绝对必要的，因为当下调Dok7的表达时会形成局灶性和非局灶性突触。但是，这些接触比野生型斑马鱼要小，让人想起DOK7突变患者的神经肌肉终板病理。还观察到慢肌纤维排列的变化。作者建议Dok7在肌肉中的其他作用孤立于肌肉特异性酪氨酸激酶MuSK（601296），Dok7在神经肌肉接头处的结合伴侣。

在DOK7重症肌无力的小鼠模型中，Arimura等人（2014年）表明，编码人DOK7的腺相关病毒（AAV）载体的治疗性给药导致神经肌肉接头（NMJs）增大，肌肉力量和寿命大大增加。当将DOK7基因疗法用于另一种神经肌肉疾病（常染色体显性遗传性Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD2; 181350））的模型小鼠中时，同样会导致NMJ增大以及对运动活动和寿命的积极影响。Arimura等（2014年）得出结论，这些结果表明旨在扩大NMJ的疗法可能对一系列神经肌肉疾病有用。