骨髓纤维化

有证据表明许多骨髓纤维化病例与9p染色体上的JAK2基因（147796）发生体细胞突变，1p34上的MPL基因（159530）发生体细胞突变或体细胞相关19p13染色体上的CALR基因（109091）中的突变。

在骨髓纤维化的病例中，还发现了TET2基因（612839），ASXL1基因（612990），SH2B3基因（605093），SF3B1基因（605590）和NFE2基因（601490）的体细胞突变。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Sieff和Malleson（1980）描述了一个兄弟姐妹，他们在7周和8周龄时发生了致命的致命性骨髓增生性疾病。骨髓显示造血功能降低，伴有广泛性纤维化。尽管临床上与家族性噬血细胞性网状结构相似，但该疾病并未显示出特征性的噬血细胞增多症为突出特征。父母没有亲戚。

邦德尔等（1998年）报道了2个姐妹，父母均为非血缘父母，有特发性骨髓纤维化和多发性血管瘤。姐姐在4岁时出现苍白，无力和紫癜。妹妹因发烧和脾肿大而在7个月大时住院。姐姐的脖子和后背上有多个小的血管瘤。

▼ 临床管理
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Passamonti等（2014年）报道了2名因CALR突变而导致的非相关性骨髓纤维化患者对JAK2抑制剂fedratinib治疗的良好反应。Cazzola和Kralovics（2014）回应说，在没有JAK2突变的骨髓纤维化患者中，已经报道了另一种JAK2抑制剂ruxolitinib的有效治疗，这与Passamonti等人的发现一致（2014年）。

Cassinat等（2014年）报道了2例具有CALR突变和原发性血小板增多症的患者，对peginterferon alfa-2a治疗反应良好。

▼ 分子遗传学
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Baxter等（2005年）和Kralovics等（2005年）发现，特发性骨髓纤维化患者分别有50％（16名中的8名）和57％（23名中的13名）的JAK2基因携带了体细胞突变（V617F; 147796.0001）。

皮克曼等（2006年）在45位患有髓样化生（MMM）的骨髓纤维化患者中，有4位（9％）在MPL基因（W515L；159530.0011）中发现了体细胞突变。在疾病表现时，两名患者也有白细胞增多和血小板增多。功能表达研究表明，这是一个激活突变，赋予细胞培养物中细胞因子非依赖性生长和对血小板生成素（THPO; 600044）的超敏性。Pardanani等（2006年）确定了9名患有髓样化生的骨髓纤维化患者的MPL基因的体细胞突变（W515L和W515K；159530.0011）。这些患者中的一些对于JAK2 V617F突变也是杂合的。

Delhommeau等（2009年）分析了320例髓样癌患者骨髓细胞中的TET2基因（612839），并鉴定了4例原发性骨髓纤维化患者中的TET2缺陷，其中3例也表现出JAK2 V617F突变。

Jutzi等（2013年）在8例骨髓增生性疾病患者（包括3例真性红细胞增多症（PV; 263300））中，发现NFE2基因的7种不同的体细胞插入或缺失突变（601490））和5例原发性或继发性骨髓纤维化。体外研究表明，突变体截短的NFE2蛋白无法结合DNA，并且丧失了报告基因的活性。但是，突变NFE2构建体与野生型NFE2的共表达导致转录活性显着增强。对患者细胞的分析显示，突变型截短蛋白水平较低，但是与对照细胞相比，野生型NFE2蛋白水平升高，这可能是由于mRNA的增加和野生型蛋白稳定性的提高。所有接受测试的7名患者还携带了JAK2 V617F突变（147796.0001）。由3名患者生长的造血细胞集落表明，NFE2突变是在JAK2突变之后获得的，进一步的细胞研究表明，与仅携带JAK2突变的细胞相比，NFE2突变赋予了细胞增殖优势。携带突变型NFE2的细胞显示出S期细胞比例的增加，这与细胞分裂和增殖的增强相一致，这与更高水平的细胞周期调节剂有关。这些发现在携带NFE2突变的小鼠中得到了复制，这些小鼠发生了血小板增多，红细胞增多和嗜中性粒细胞增多。

▼ 发病机理
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大多数患有骨髓增生性肿瘤（MPN）的患者（如骨髓纤维化）在造血干细胞（HSC）中具有获得性的JAK2突变（V617F; 147796.0001），使该激酶具有组成型活性，导致不受控制的细胞扩增。Mendez-Ferrer等（2008）和Mendez-Ferrer等（2010年）表明，交感神经纤维支配的骨髓巢蛋白（NES；600915）阳性间充质干细胞（MSC）调节正常的HSC。Arranz等（2014年）证明了取消这种调节回路对于MPN发病机理至关重要。支持雪旺氏细胞和巢蛋白阳性MSC的交感神经纤维在MPN患者和在HSC的JAK2基因中表达人V617F突变的小鼠的骨髓中持续减少。出乎意料的是，MSC的减少不是由于分化，而是由于突变的HSC产生的IL1B（147720）触发的骨髓神经损伤和雪旺细胞死亡。反过来，体内Nestin阳性细胞的耗竭或其CXCL12的产生（600835）扩大了突变的HSC数量并加快了MPN进程。相反，施用神经保护药或拟交感神经药可防止突变型HSC扩增。用β-3肾上腺素能激动剂治疗，可恢复巢蛋白阳性MSC的交感调节，通过间接减少白血病干细胞的数量，防止了这些细胞的丢失并阻止了MPN的进展。Arranz等（2014年）得出的结论是，他们的研究结果表明，突变型HSC驱动的生态位损害对MPN中的疾病表现至关重要，并确定了形成生态位的MSC及其神经调节作用作为治疗目标。

▼ 动物模型
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Kaufmann等（2012）发现在造血细胞中过度表达Nfe2基因的小鼠出现了骨髓增生性疾病的特征，包括血小板增多症，白细胞增多症，Epo孤立的集落形成，特征性的骨髓组织学，干细胞和祖细胞的扩增以及自发转化为急性髓样白血病。该表型可移植到第二代受体小鼠。Nfe2转基因小鼠的细胞显示出组蛋白H3的乙酰化不足（602810）。用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC-1）处理小鼠可恢复组蛋白H3乙酰化的生理水平，降低Nfe2表达，并使血小板数量正常化。类似地，用HDAC-1治疗的患有骨髓增生性疾病的患者显示NFE2表达降低。这些数据确立了异常NFE2表达在骨髓增生性疾病的病理生理中的作用。