多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是一种肿瘤性浆细胞疾病，其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞的克隆增殖，血液或尿液中的单克隆蛋白以及相关器官功能障碍（Palumbo和Anderson，2011年）。

已发现若干染色体畸变，包括复发性易位和缺失，与多发性骨髓瘤的发生或发展有关；参见“细胞遗传学”部分。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Leoncini和Korngold（1964）描述了2个姐妹的多发性骨髓瘤，并回顾了有关家族病例的文献。曼森（Manson，1961年）报告说，受灾的姐妹们中，有一名患有恶性贫血。父亲和儿子中也发现了骨髓瘤（Nadeau等，1956）。托马斯（1964）在一个兄弟姐妹中观察到骨髓瘤。Alexander and Benninghoff（1965）描述了3个受影响的黑色同胞。怀特豪斯（1971）观察到受影响的兄弟姐妹。

在瑞典的一项大规模人口调查中，Axelsson和Hallen（1965）发现了2个家庭，其中一个家庭有2个同胞，一个家庭有3个同胞，显示出高的单克隆（M）成分。在第三个家庭中，M成分高的两个人之间的亲缘关系更远。这7个来自59个成员（总共7,918个）中被发现具有M成分。他们的病情被认为是多种必不可少的良性单克隆高铁球蛋白血症。

柏林等（1968）描述了家族性的M-成分的发生。家族性副蛋白血症的一种可能解释是，这些细胞合成的副蛋白具有相似结构基因的浆细胞克隆在相关个体中增殖。该假设预测来自同一家族的两个成员的副蛋白将是相同的。Grant等人分离了多发性骨髓瘤的母亲和儿子的良性单克隆性丙种球蛋白病的副蛋白（1971年）。轻链是λ型，但是在肽图上在蛋白质的共同和可变区均具有差异。这些数据表明，这些一级亲属在副蛋白轻链产生中起作用的结构基因是不同的。1名患者发生2种不同的单克隆同性恋病，表明存在遗传基础。Humphrey（1973）描述了一名患者，该患者的颅内浆细胞瘤已通过外科手术切除。六年后，她出现了1个肾脏的浆细胞瘤。第二种肿瘤产生与脑浆细胞瘤释放到脑脊液中的γ球蛋白不同的γ球蛋白。

Zawadzki等（1977年）描述了19例家族性免疫病病例，分布在9个家庭中。5个家庭中有10个成员患有多发性骨髓瘤，2个家庭中的5个成员患有镧系副蛋白血症，而2个家庭中的4个成员中有一个或另一个。“ Lanthanic”来自希腊语，意为“逃脱”。它被用来代替“良性”，因为已知已经出现恶性免疫细胞异常。该术语旨在表达该病是无症状的，只有偶然出现才引起注意（实际上，在对受临床影响的先证者的亲属进行专门研究的过程中，这并非偶然；沃尔波尔的Serendip亲王着手寻找一件事，反而发现了其他东西（Cannon，1945年）。

Blattner（1980）对单克隆同性恋病进行了很好的综述。多发性骨髓瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症（153600）可能密切相关。两者都是恶性单克隆血友病。美国黑人的多发性骨髓瘤发病率约为美国白人的2倍；在这两个种族中，它分别是恶性肿瘤最常出现的第十一位和第二十位。

Horwitz等（1985年）报告了3个受影响的同胞，文献回顾显示38对受影响的同胞，8个家庭的3个同胞和4个家庭的另一个受影响的亲戚（除了这对同胞）。Comotti等（1987）和Judson等（1985）报道了同卵双胞胎符合多发性骨髓瘤。

Jensen等（1988年）描述了一个兄弟姐妹，患有渐进性混合型轴突和脱髓鞘性多发性神经病，分别伴有κ和λ型IgM单克隆病。两名患者的血清均包含通过ELISA技术测定的针对牛外周神经髓鞘的抗体和通过间接免疫荧光组织化学证实的针对正常人外周神经髓鞘的抗体。这些同胞可能具有以周围神经髓磷脂为靶标的自身抗体形成的遗传易感性。

Deshpande等（1998）描述了5个在父母和子女世代发生浆细胞异常的家庭（6对这样的家庭），并与文献中记录的其他16个家庭（受影响的20对父母/子女对）的家庭数据合并。在所有先前未报告的6对浆细胞异常的亲子对中，以及文献中发现的20对中的18对中，该病发生在儿童世代的较早年龄。在所有26对父母中，患骨髓瘤的中位发病年龄分别为71岁和50岁。与普通人群的患者相比，这些家庭的父母和孩子世代中恶性浆细胞增生的发病年龄对于孩子世代而言是显着不同的，但对于父母世代而言则没有。因此，似乎预期发生在家族性骨髓瘤中。

Grosbois等（1999）研究了15个有2个或更多多发性骨髓瘤病例的家庭。在15例患儿中，有10例在同胞中发现了骨髓瘤，他们的平均诊断年龄与无关的多发性骨髓瘤病例相似。在那些连续几代患有多发性骨髓瘤的家庭中，诊断时的平均年龄较低。在7个科中，单克隆成分相同（IgG kappa）。在3个家庭中发现了意义不明的单克隆丙种球蛋白病家族史。对1,263名患者进行的其他五项前瞻性研究确定了4个受影响的家庭（每1000例多发性骨髓瘤中有3.2例）。

林奇等（2008年）报道了一个大的非洲裔美国家庭，其中5个人患有多发性骨髓瘤，3个人具有未确定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），即没有恶性淋巴细胞或浆细胞病的迹象，5个人患有前列腺癌。另外一名成员患有胰腺癌。推测的祖先死于结肠癌，享年88岁。

系统性（AL）淀粉样变性

AL淀粉样变性病，以前称为原发性淀粉样变性病，是一种与克隆浆细胞发育不良有关的蛋白质构象疾病（Falk等，1997）。多器官疾病是由异常不溶性原纤维形式的单克隆免疫球蛋白轻链片段在细胞外沉积引起的。AL淀粉样变性可能与骨髓瘤或其他B细胞恶性肿瘤有关，但在大多数情况下，潜在的浆细胞发育异常是微妙且不扩散的，类似于MGUS（英国骨髓瘤论坛指南工作组，2004年）。

Gertz等（1986年）报道了3个家庭的2个成员中与原发性免疫球蛋白相关的淀粉样变性：2个兄弟，1个兄弟和1个姐妹以及2个堂兄。这种类型的原发性淀粉样变性可能与多发性骨髓瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症非常相似。

Miliani等（1996年）描述了3个意大利人同胞（2个兄弟和一个姐妹）与免疫球蛋白相关的淀粉样变性。系统性淀粉样变性病与所有3例单克隆性丙种球蛋白病相关。其中一个同胞患有Waldenstrom巨球蛋白血症，而另两个同胞则没有多发性骨髓瘤或相关疾病的证据。所有3个同胞均表现出不同程度的多发性神经病的共同模式。2例出现干燥综合征，1例也患有肾病。

Dispenzieri等（2004年）得出结论，与标准化疗相比，AL患者大剂量化疗加外周血干细胞移植（PBSCT）与更高的应答率和更高的总生存率相关。他们的结论基于一项匹配的病例对照研究，该研究比较了63例接受移植的AL患者和63例未接受移植的患者的总体存活率。

▼ 细胞遗传学
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通过在14q32上易位至IgH基因座（147100），致癌基因失调是包括多发性骨髓瘤在内的B细胞肿瘤发病机理中的一个重大事件。在20％至60％的骨髓瘤病例中，易位至IgH基因座。已经鉴定出各种各样的染色体伴侣，其中经常涉及11q13（见细胞周期蛋白D1；168461）。Bergsagel等（1996）开发了一种全面的Southern印迹测定法，以鉴定和区分不同种类的IgH开关重组事件。不合法的开关重组片段（定义为仅包含来自一个开关区域的序列）是易位事件转移到IgH开关区域的潜在标记，并在21个骨髓瘤细胞系中的15个中被鉴定出来，包括在8个核型中，有7个没有检测到的14q32易位。这些易位断点涉及6个染色体位点：4p16.3； 5p。6; 8q24.13; 11q13.3; 16q23.1; 和21q22.1。

Chesi等（1997年）在5个骨髓瘤细胞系和10个原发性肿瘤中的至少3个中发现了新型的核型沉默转运t（4; 14）（p16.3; q32.3）。4号染色体的断点聚集在一个与FGFR3着丝粒70 kb的区域（134934），这被认为是癌基因失调。这种易位选择性表达了FGFR3等位基因，该等位基因包含先前在断态侏儒症中鉴定出的激活突变：tyr373至cys（134934.0016），lys650至glu（134934.0004）和lys650至met（134934.0015）。对于K650E，转染实验已证明在不存在配体的情况下FGFR3的组成型活化。Chesi等（1997）提出在t（4; 14）易位后，肿瘤进展过程中的体细胞突变通常会产生FGFR3蛋白，该蛋白在没有配体的情况下具有活性。尽管他们不能排除其他基因被易位t（4; 14）失调的可能性，但一些发现指出了FGFR3。FGFR3距距最中心点断裂点4p16.3的距离不超过100 kb，并且位于包含3-prime IgH增强子的衍生物（14）染色体上。这与细胞周期蛋白D1的情况相似，细胞周期蛋白D1位于发生在套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤肿瘤中的易位t（11; 14）的断点起100至400 kb。FGFR3是可以同时充当癌基因和“畸胎基因”的基因的另一个例子。

Palumbo和Anderson（2011）指出，在14q32.33的Ig开关区域的早期早期易位通常与16q23染色体的MAF（177075）和4p16.3染色体的MMSET（602952）并列；后者导致30％的病例中FGFR3失控。

在多发性骨髓瘤细胞系中，Iida等人（1997）在11个细胞系中的2个中鉴定出at（6; 14）（p25; q32）易位。易位将免疫球蛋白重链（IGHG1; 147100）位点与MUM1基因（IRF4; 601900）并置，MUM1基因是已知在控制B细胞增殖和分化中具有活性的基因家族的成员。易位的结果是，MUM1 / IRF4基因过表达，这一事件可能有助于肿瘤发生，如Iida等人（1997年）表明MUM1 / IRF4具有体外致癌活性。

在一项对32例AL患者（24例全身性疾病和8例局部性疾病）的研究中，Harrison等人进行了研究（2002年）使用双色界面荧光原位杂交技术发现了涉及IGH的易位，另外还发现了13q的缺失。在11例患者中观察到IGH易位，其中9例来自t（11; 14）（q13; q32）的IGH / CCND1（168461）融合。

Mohamed等（2007年）审查了一系列120例核型异常的多发性骨髓瘤病例的染色体畸变。

▼ 发病机理
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BCLB（BCL2L10; 606910）是一种抗凋亡BCL2（151430）家族蛋白，主要在B淋巴细胞中表达。Hamouda等人使用流式细胞仪和Western印迹分析（2016）发现MM患者中BCLB高表达，而MGUS患者和健康供体中BCLB低表达或检测不到。Hamouda等（2016）提出BCLB可能是MM的可靠标记。

▼ 分子遗传学
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Shaffer等（2008）使用功能损失，基于RNA干扰的遗传筛选证明抑制IRF4（601900）对骨髓瘤细胞系是有毒的，而不管其致癌机理如何。基因表达谱分析和全基因组染色质免疫沉淀分析揭示了IRF4靶基因的广泛网络，并将MYC（190080）确定为IRF4在活化B细胞和骨髓瘤中的直接靶标。出乎意料的是，IRF4本身是MYC反式激活的直接靶标，在骨髓瘤细胞中产生自调节回路。Shaffer等（2008年） 提示尽管大多数骨髓瘤中IRF4不会发生基因改变，但它们仍沉迷于异常的IRF4调节网络中，该网络融合了正常浆细胞和活化的B细胞的基因表达程序。

Roddam等（2002）研究了两个LIG4多态性-ala3到val（A3V; 601837.0005）和thr9到ile（T9I; 601837.0006）的潜在影响，这两个都是由C到T转变引起的-对几种淋巴增生性疾病的易感性，包括白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤（254500），以异常的免疫球蛋白类别开关重组为特征的肿瘤。A3V CT和T9I CT和TT基因型与多发性骨髓瘤发生风险的降低显着相关。多态性处于连锁不平衡中，并且与之相关的保护作用被发现是A3V-T9I CT和A3V-T9I TT单倍型遗传的结果。这些数据表明NHEJ LIG4的遗传变异可能调节多发性骨髓瘤的易感性。

使用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的一种并发症是颌骨坏死。在一项涉及2个多发性骨髓瘤系列患者的全基因组关联研究中，Sarasquete等（1组22个颌骨坏死患者和65个无颌骨坏死患者）进行了研究（2008）发现并发症的发展与对应到CYP2C8基因（601129）中10q23染色体的4个SNP（rs1934951，rs1934980，rs1341162和rs17110453）之间存在显着关联（p值介于1.07 x 10（-6）至6.22之间x 10（-6））。一个SNP，rs1934951即使在Bonferroni校正后（p校正值= .02）仍然保持显着。基因分型显示，与对照组相比，该病例中该SNP的T等位基因过多（48％比12％）。T等位基因纯合的个体发生颌骨坏死的可能性显着增加（优势比为12.75）。

Preuss等（2009）对人类胎儿脑源性宏阵列进行了筛选，该阵列含有192例具有未确定意义的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或多发性骨髓瘤的连续患者的含IgA或IgG副蛋白的血清，发现192种副蛋白中有29种（15.1％）发生了反应他们用一种蛋白质命名为“ paratarg-7”，发现它与stomatin样蛋白质2（STOML2; 608292）相同。

格拉斯等（2009）研究了35名患有MGUS或多发性骨髓瘤的先证者，他们具有抗paratarg-7 旁蛋白，发现所有35例患者均表达了高磷酸化paratarg-7（615121），而其他217名MGUS或多发性骨髓瘤患者的副蛋白未结合paratarg-7的患者未观察到磷酸化过高。在200名健康献血者中，有4名（2％）还发现Paratarg-7过度磷酸化，但他们的血清中都没有单克隆免疫球蛋白。因此，paratarg-7的过度磷酸化似乎与患MGUS或多发性骨髓瘤的风险显着增加有关（比值比为7.9； p = 0.0001）。分析其血清中有paratarg-7特异性旁蛋白的35个家庭中的8个家庭，发现paratarg-7的超磷酸化状态以常染色体显性方式遗传。格拉斯等（2009年）指出有一些健康的高磷酸化paratarg-7携带者比相应的索引患者年龄大，这表明年龄以外的因素决定了是否以及何时何时高磷酸化paratarg-7携带者发展了paratarg-7特异性副蛋白。

Chapman等（2011年）报道了38个肿瘤基因组的大规模平行测序，并将其与患有多发性骨髓瘤的个体的匹配正常DNA进行比较。跨数据集的体细胞突变模式提示了几种新的和出乎意料的致癌机制。这些包括与蛋白质翻译有关的基因突变（在近一半的患者中可见），与组蛋白甲基化有关的基因以及与凝血有关的基因。另外，NF-kappa-B途径的11个成员中的突变表明NF-kappa-B（见164011）信号传导作用比预期的要广泛。具有潜在的直接临床相关性，其BRAF激酶的活化突变（164757在4％的患者中观察到），这表明在多发性骨髓瘤临床试验中对BRAF抑制剂的评估。

Weinhold等（2013）发现CCND1基因（168461.0001）多态性的870G等位基因与t（11; 14）多发性骨髓瘤的风险相关。

Li等（2017）指出，全基因组关联研究表明5q15染色体上的变异会影响MM的风险。他们在预测的增强子元件内鉴定了GC SNP，即rs6877329，该元件与ELL2的转录起始位点发生物理相互作用（601874），这对B细胞分化至关重要。rs6877329的C风险等位基因与增强子活性降低和ELL2表达降低有关。Li等（2017）提出降低的ELL2表达可能有助于阻止浆细胞发育并促进MM克隆扩增。

▼ 动物模型
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rist烷在小鼠中诱导的浆细胞肿瘤处于多基因控制之下。回交和同源菌株分析表明，至少有4个基因决定了小鼠浆细胞生成的易感性。这些基因之一，Pctr1，位于α-干扰素基因座附近的小鼠染色体4的中部。张等（1998年）提供的证据表明Cdkn2a（600160）是Pctr1基因座的强候选者。

Hamouda等（2016）指出，人BCLB在小鼠中最接近的同源物表现出与人蛋白质不同的表达和功能。他们产生了只在B淋巴细胞中表达人BCLB的转基因小鼠。表达BCLB的小鼠发展为MM样疾病。纯合（+ / +）BCLB表达小鼠的存活率显着低于野生型，半合（-/ +）BCLB表达小鼠具有中等的存活率，且Cd138（SDC1; 186355）阳性浆细胞数量增加。半合子表达Bclb的小鼠表现出单克隆高铁球蛋白血症。表达半合子Bclb的小鼠的恶性浆细胞既可以移植，也可以用常规的MM疗法治疗。Hamouda等（2016年） 提出表达BCLB的小鼠概括了人类MM的发病机理，可能对评估新的MM治疗有价值。