进行性肌阵挛性癫痫

拉弗拉的肌阵挛性癫痫病（也称为进行性肌阵挛性癫痫2（EPM2））可能是由6q24染色体上的laforin（EPM2A; 607566）基因突变或malin基因引起的（NHLRC1; 608072）位于6p22号染色体上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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Lafora类型的进行性肌阵挛性癫痫是一种常染色体隐性遗传性疾病，其特征是在8至18岁之间发生隐匿性进行性神经变性。最初的特征可能包括头痛，学业上的困难，肌阵挛性抽搐，广泛性癫痫发作以及经常出现幻觉。肌阵挛，癫痫发作和幻觉逐渐恶化并变得难治。这伴随着进行性认知下降，导致痴呆。发病约10年后，受影响的个体处于近连续性肌阵挛，无癫痫发作，频繁的全身性癫痫发作以及严重的痴呆或植物状态。对包括大脑，肌肉，肝脏和心脏在内的多种组织的组织学研究显示，细胞内Lafora体是畸形和不溶性糖原分子的密集堆积，Ramachandran等，2009）。

有关进行性肌阵挛性癫痫的遗传异质性的讨论，请参阅EPM1A（254800）。

▼ 临床特征
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Schwarz和Yanoff（1965）描述了一个兄弟姐妹，表亲婚姻的一对二的后代，患有这种疾病。男孩的癫痫发作始于15，其运动和精神缓慢进展，导致23.5岁死亡。姐姐的癫痫发作始于14，并发展为痴呆和失明，并在19岁时死亡。在CNS，视网膜，脊髓神经的轴圆柱，心肌，肝细胞和横纹肌中发现了细胞内和细胞外Lafora体。肌肉纤维。

Norio和Koskiniemi（1979）以及其他人得出的结论是，他们将其称为进行性肌阵挛性癫痫（PME）有3种类型。Lafora类型显示在生命的第15年左右发作严重的癫痫发作和/或肌阵挛，出现快速而严重的精神退化，通常伴有精神病症状，生存期短，Lafora尸体的组织学发现和常染色体隐性遗传。Unverricht-Lundborg类型在芬兰很常见，发病大约十年，严重程度高，肌阵挛进行性失能伴随着轻度的精神症状，可变的生存率，“退化的”组织学变化和常染色体隐性遗传。Hartung型（159600）是无包涵体的肌阵挛性癫痫的主要形式。

Canafoglia等（2004年）在8名Lafora身体疾病患者（年龄14至27岁）和10名Unverricht-Lundborg病（ULD）患者（年龄25至62岁）中发现了代表感觉运动皮层过度兴奋的不同电生理特征。通常，ULD患者有准静止期病程，癫痫发作很少，很少或没有精神障碍，而Lafora病患者则反复发作，精神状态恶化。ULD患者的肌阵挛活动明显由自愿运动引起。Lafora病患者经历了自发性肌阵挛性发作，伴有明显的EEG阵发性发作，仅伴有轻微的肌阵挛作用。尽管两组都有较大的或巨大的体感诱发电位，但Lafora疾病组的模式与皮层回路的扭曲相一致。ULD患者的皮层中继时间非常短，长环反射增强。这些发现与异常的皮层下或皮层环相一致，可能会缩短体感皮层，可能参与生成表征EPM1的突出肌阵挛。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。可能参与产生表征EPM1的突出动作肌阵挛。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。可能参与产生表征EPM1的突出动作肌阵挛。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。

Gomez-Abad等（2005年）报道了由NHLRC1基因突变引起的17例Lafora病患者的详细临床特征。发病年龄为12至15，其中2位患者的发病年龄为7岁和22岁。癫痫发作是最常见的表现，包括全身性强直-阵挛性癫痫发作（50％）。枕部单纯性发作（18.7％）; 继发性全身性发作（12.4％）；失神发作（6.3％）; 和肌阵挛性癫痫发作（6.3％）。一名患者出现肝功能衰竭，未出现神经系统症状。其他可变特征包括认知能力下降，无法上学，步态障碍，无法独自行走以及精神状态完全恶化。

▼ 诊断
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Sarlin等（1960）声称脑电图异常将杂合子与纯合子正常人区分开。Schwarz和Yanoff（1965）提出通过肝脏或肌肉活检进行诊断。

Busard等（1986，1987）证明了诊断能够可靠地上腋窝皮肤活检作出; 所有患者在顶泌腺分泌性痤疮的肌上皮细胞和/或内分泌管细胞中均显示出典型的高碘酸-希夫（PAS）阳性包涵体。但是，该方法对载波检测没有价值。

在患有Lafora病的患者中，Lafora体存在于腋生顶泌腺（有气味的）腺周围的肌上皮细胞中，而在腋窝外，Lafora体存在于组成内分泌（汗）腺导管的细胞中。在2名无关的Lafora病患者中，有1名EPM2A基因突变，另一名NHLRC1基因突变，Andrade等（2003年）据报道，诊断是由腋生顶泌腺肌上皮细胞中存在的拉福拉尸体做出的。在另外2名无亲缘关系的患者中，每个患者都有2个不同基因的突变，通过前臂活检的内分泌管细胞中的Lafora体对Lafora疾病进行诊断。作者指出，无论是哪种遗传形式的疾病，患者的顶泌肌上皮细胞和内分泌管细胞均具有拉福拉体。

安德拉德等（2003年）报道了一名最初被诊断为非典型形式的Lafora疾病的患者（de Quadros等，2000年），这是根据腋窝活检显示，PAS阳性物质位于腺腔内衬的细胞中，而非肌上皮细胞或在外分泌腺中 突变分析表明该患者实际上患有Unverricht-Lundborg病。安德拉德等（2003）指出通过腋窝活检诊断Lafora疾病的困难，并且赞成腋窝外皮肤的活检。

▼ 发病机理
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Harriman和Millar（1955）指出Lafora材料具有酸性粘多糖的特性，并暗示大脑中的Lafora体可能是淀粉样蛋白。横井等（1968）得出一个初步的结论，拉弗拉身体是自然界中的聚葡萄糖。他们描述了一种酶缺陷的存在，该酶缺陷导致聚葡聚糖在其颗粒内质网的合成位点附近沉积。在培养的成纤维细胞中，Fluharty等人（1970年）描述了可能与组织学观察到的Lafora身体相同的身体。

Lafora体是称为聚葡聚糖的异常分支糖原分子的密集聚集体（Andrade等，2003）。

Gentry等（2005）发现，马林蛋白在体内直接与HEK293T细胞中的laforin蛋白结合并相互作用。Laforin以苹果酸依赖的方式被泛素化，导致laforin降解。NHLRC1基因的突变消除了laforin多聚泛素化和降解。Gentry等（2005年）得出结论，马林调节了laforin蛋白的浓度，NHLRC1基因的突变导致马林E3连接酶活性的丧失是这些突变患者Lafora病发病的基础。

▼ 测绘
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通过对3个患有Lafora病的意大利家庭的连锁研究，Lehesjoki等人（1992）证明了基因位于染色体21q22.3上的Unverricht-Lundborg型基因座以外的基因座。Serratosa等（1995）研究了9个家庭的联系，其中至少有1名成员通过活检证实了Lafora疾病。他们使用平均间隔为13 cM的微卫星标记，在所有9个家族中进行连锁分析，并在4个近亲家族中进行纯合性作图，从而将Lafora疾病的基因分配给6q23-q25。有5个受影响成员的扩展血统书孤立地证明了联系。多点1瓣单元支持间隔覆盖D6S403周围的2.5 cM区域。纯合性定位在6q23-q25中由D6S292和D6S420两侧定义了一个17-cM区域。这9个家庭共19例患有Lafora疾病，来自美国，西班牙，巴勒斯坦和伊朗。Maddox等（1997）研究了一个2代家族，其中一个重组事件将Lafora关键区域减少到一个4 cM区间，其侧翼是标记D6S308和D6S311。Sainz等（1997）通过研究重组子和纯合性缩小了MELF基因座在6q24内的分配。

遗传异质性

Serratosa等（1999年）评论说，尽管拉福拉氏病表型具有同质性，但在所有受影响的个体中都有拉福拉氏体存在，但仍有约20％的拉福拉病家庭的表型与6q23-q25临界点不分离地区。这种遗传异质性的最简单解释是，与6q23-q25不相关的Lafora疾病家族中，同一代谢途径中的另一个或多个基因发生了改变。

Chan等（2003年）对4个典型的Lafora病近亲法裔加拿大人进行了全基因组连锁分析。对于染色体6p22上的2.2 Mb区域，获得2点最大lod得分5.2。所有家庭共享相同的9种标记疾病单倍型。作者将其称为EPM2B。

▼ 分子遗传学
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Ganesh等（2006）以及Singh和Ganesh（2009）提供了Lafora疾病分子基础的详细综述，以及EPM2A和NHLRC1基因的突变谱的详细综述。

EPM2A

Minassian等 在10个患有Lafora的肌阵挛性癫痫的家庭中（1998）确定了EPM2A基因6周不同DNA序列的变型和纯合1个微缺失，每个分离式与病症（参见，例如，607566.0001 - 607566.0003）。预计这些突变将对laforin蛋白产生有害作用，从而导致疾病。

EPM2B

Chan等 在34位患有Lafora疾病的先证者中（2003）在NHLRC1基因中鉴定了26个家族中的17个不同的突变，包括8个缺失，1个插入，7个错义变化和1个无意义变化（参见，例如C26S; 608072.0001）。18个家族是纯合子，8个是复合杂合子。

Gomez-Abad等（2005年）确定18个突变，其中包括12个新的突变，在马林基因（见例如608072.0005 - 608072.0007）在25的23例病拉福拉谁没有在laforin基因突变。P69A（608072.0002）是主要的突变，在9位无关患者的14条染色体中鉴定出。单倍型分析表明仅对这些家族中的两个有创始效应。

辛格等（2005年）在8个日本患有Lafora疾病的家庭中，有5个在NHLRC1基因中发现了6个不同的突变。另一个日本家庭的EPM2A基因突变，而两个日本家庭的两个基因均没有突变。辛格等（2005年）得出的结论是，NHLRC1基因的突变是日本Lafora疾病的常见原因。

辛格等（2006年）在8个患有Lafora病的家庭的NHLRC1基因中鉴定出7种不同的突变，包括2种新的突变。作者指出，在NHLRC1基因中已鉴定出39种不同的突变。

▼ 人口遗传学
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Chan等（2003年）在加拿大四个患有Lafora病的加拿大加拿大家庭的受影响成员中，在NHLRC1基因中发现了纯合C26S突变。单倍型分析表明有创始人效应。辛格等（2006年）发现了另一个具有C26S突变的加拿大加拿大裔家庭，他们设计了一种基于DNA的诊断测试，以筛选C26S突变用于加拿大加拿大人。

▼ 基因型/表型的相关性
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Ganesh等（2002年）EPM2A的相关突变，具有22位患者（14个家庭）的表型，并鉴定出2个亚综合征：（1）典型的Lafora病，具有青春期发作敏感的大乳样，缺乏和肌阵挛性癫痫发作，然后是痴呆和神经系统恶化，主要与外显子4突变（P = 0.0007）;（2）非典型性Lafora疾病，伴有儿童期阅读障碍和学习障碍，继而出现癫痫和神经系统恶化，主要与外显子1突变相关（P = 0.0015）。作者进一步研究了碳水化合物结合结构域中的5个错义突变（CBD4；由外显子1编码）和双磷酸酶结构域中的3个错义突变（DSPD；由外显子3和4编码）对转染的HeLa中laforin细胞内定位的影响。细胞。3种突变蛋白在DSPD中的表达形成了遍在蛋白阳性的胞质聚集体，表明它们是折叠的突变体，准备降解。相反，3个CBD4突变体均未显示胞质团块。但是，CBD4突变体中有2个同时靶向细胞质和细胞核，这表明laforin降低了其对多核糖体的通常亲和力。

在Lafora病患者的临床分析中，Gomez-Abad等人（2005年）发现21例NHLRC1突变的患者病程稍长，死亡年龄稍晚，而54个EPM2A突变家庭的70例患者。两名患有NHLRC1突变的患者已达到生命的第四个十年。在总共有Lafora病的77个家庭中，先证者中有70.1％的人患有EPM2A突变，而先证者中有27.3％的人具有NHLRC1突变。在2个（2.6％）不相关的先证者中，没有发现任何一个基因的突变。

辛格等（2006年）比较了13例NHLRC1突变患者和22例EPM2A突变患者的临床过程。尽管两组的发病年龄相似（约12岁），但具有NHLRC1突变的患者疾病进展速度较慢，因此寿命更长。例如，NHLRC1和EPM2A突变的患者分别在疾病发作后的平均20年和6.5年需要呼吸辅助。两组发病后2-4年出现认知能力下降，共济失调和痉挛。辛格等（2006）推测，NHLRC1基因编码的马林在细胞级联反应中可能在EPM2A基因编码的laforin的上游起作用。

▼ 历史
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Lafora和Glueck（1911）首先描述了这种疾病。

Ortiz-Hidalgo（1986）描述了该男子的名字，该男子的名字是肌阵挛性癫痫和显微镜下观察到的神经内体。贡萨洛·罗德里格斯·拉福拉（Gonzalo Rodriguez-Lafora，1886-1971年）在马德里出生和死亡，在拉蒙·卡哈尔（Ramon y Cajal）的领导下工作，但在德国和法国学习了几年，在华盛顿特区（Washington，DC）呆了三年，在那里他是国家精神病学研究所的神经病理学家。 。Lafora征兆，即在脑脊髓膜性脑膜炎的早期出现的鼻子抽动，几乎与该疾病无关。

▼ 动物模型
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Ganesh等（2002年）破坏了小鼠的Epm2a基因。在2个月大时，纯合无效突变体发生了广泛的神经元变性，其中大部分发生在不存在Lafora体的情况下。在没有凋亡小体或DNA片段缺失的情况下，垂死的神经元通常在内质网，高尔基网络和线粒体中表现出肿胀。随着Lafora尸体在4到12个月变得更加突出，细胞器和细胞核被破坏。存在于神经元和非神经组织中的Lafora体仅在神经元中对遍在蛋白和晚期糖基化终产物呈阳性，这表明神经元组织中Lafora内含物的病理结果不同。神经元变性和Lafora包涵体早于行为反应受损，共济失调，自发性肌阵挛性发作，和脑电图癫痫样活动。作者假设Lafora疾病是原发性神经退行性疾病，可能利用细胞死亡的非凋亡机制。

在英国，超过5％的纯种小型硬毛腊肠犬（MWHD）患有常染色体隐性进行性进行性肌阵挛性癫痫（PME），Lohi等人对此进行了研究（2005）证明是Lafora病。他们使用纯合性和连锁分析，将MWHD疾病基因座定位于犬的35号染色体，该染色体与人类6p25-p21的序列完全一致。然后，他们克隆了犬Epm2b（NHLRC1; 608072）。PCR鉴定了患病犬的一个重复区域，并揭示了dodecamer重复序列的双等位基因扩增，该序列具有19到26个D序列。用定量RT-PCR比较3只患病犬和2只对照的骨骼肌中Epm2b mRNA的量，发现受影响的mRNA水平降低了900倍以上。为了确定额外的D序列是否对MWHDs特异，Lohi等人（2005）对来自128个犬种的2只正常无关犬的Epm2b进行了测序。60％的染色体具有3个重复（2 Ds和1 T），而40％的染色体有2个重复（1 D和1 T）。几乎所有品种都具有纯合或杂合状态的两种变体实例。他们测试了下一个出现在诊所的非MWHD PME病例，即一只贝塞猎狗，并发现了纯净的14拷贝重复序列。Lohi等（2005年）描述了一种犬癫痫突变，该突变代表了人类以外的串联重复扩增，并设计了一种检测方法，以通过控制繁殖来检测和抵消它。

Valles-Ortega等（2011年）发现，敲除lin鼠的老鼠在11个月大左右时发展为Lafora病。突变的动物在包括海马和小脑在内的多个大脑区域表现出与Lafora体相关的神经变性和癫痫发作。Lafora体含有不良分支的糖原和肌肉糖原合酶（GYS1; 138570），尤其是在不溶部分中。Lafora体存在于神经元，星形胶质细胞和中间神经元中。Malin无效的小鼠表现出对海藻酸盐诱发的癫痫的敏感性增加。

杜兰等（2014年）产生了一种双转基因小鼠模型，其中在所有组织中都删除了苹果酸，而在大脑中则特异性删除了Gys1。Gys1杂合子小鼠的大脑中糖原含量显着降低，而Gys1纯合子-无效的马林基因敲除小鼠则没有。双敲除小鼠在马林敲除模型中未观察到神经变性标记物的增加，海马突触电生理特性的损害或对凯兰特诱发的癫痫的敏感性，这与从神经变性中拯救出来的一致。这些小鼠也没有表现出自噬受损，如在敲除马林的小鼠中所观察到的。糖原过度积累的其他小鼠模型显示自噬受损，表明糖原本身的积累可引起自噬损伤。杜兰等（2014年）提出，调节糖原合成可能是治疗Lafora疾病的关键目标。