肌阵挛性癫痫

Unverricht and Lundborg（ULD）的肌阵挛性癫痫，也称为进行性肌阵挛性癫痫-1A（EPM1A），是由染色体上的胱抑素B基因（CSTB; 601145）突变引起的21q22。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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Unverricht和Lundborg的肌阵挛性癫痫是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在6至13岁之间发生神经变性。尽管它被认为是进行性肌阵挛性癫痫，但它与其他形式的不同之处在于，它似乎仅在青春期才是进行性的，在发病后的头六年中肌阵挛和共济失调急剧恶化。该病在成年初期稳定下来，肌阵挛和共济失调甚至可以改善，并且认知减退几乎没有或没有（Ramachandran等人，2009年的摘要）。

进行性肌阵挛性癫痫的遗传异质性

进行性肌阵挛性癫痫是指神经退行性疾病的临床和遗传异质性组，通常具有使人衰弱的症状，尽管严重程度有所不同。参见EPM1B（612437），由PRICKLE1基因突变引起（608500）；由EPM2A（607566）或NHLRC1（608072）基因突变引起的Lafora疾病（EPM2A / B; 254780）；EPM3（611726），由KCTD7基因突变（611725）引起；EPM4（254900），由在SCARB2基因（突变602257）; EPM6（614018），由GOSR2基因（604027）的突变引起；EPM7（616187），由KCNC1基因突变引起（176258）；EPM8（616230），由CERS1基因的突变引起（606919）；EPM9（616540），由LMNB2基因的突变引起（150341）；EPM10（616640），由PRDM8基因的突变引起（616639）；和EPM11（618876），由SEMA6B基因（608873）中的突变引起。

渐进肌阵挛性癫痫的一种形式，以前指定EPM5，被包括在607459与脊髓小脑性共济失调的主要指定癫痫（SCAE）。

其他以进行性肌阵挛性癫痫为特征的疾病包括神经元类固醇脂褐藻糖（参见，例如CLN1（256730）；唾液酸中毒（256550）； MERFF（545000）；和DRPLA（125370），等等（Ramachandran等，2009年和de Siqueira，2010年）。）

▼ 临床特征
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Unverricht（1891年，1895年）和LUNDBORG（1903）首次报道在芬兰型渐进肌阵挛性癫痫常见的。这种疾病的发作发生在10岁左右，其特征是进行性肌阵挛导致丧失能力，但仅轻度智力下降。大脑的组织学研究表明，“变性”变化没有包涵体。严重程度和生存率是可变的（Norio和Koskiniemi，1979年）。

Eldridge等（1981年，1983年）称这种疾病为肌阵挛性癫痫的“波罗的海类型”，因为说明首先Unverricht然后LUNDBORG均来自爱沙尼亚和瑞典东部和随后患者家属在芬兰被发现。Eldridge等（1983）在美国找到了15个家庭。这27名受感染的成员大约在10岁时开始具有以下特征：对刺激和光敏感，偶发暴力性肌阵挛，通常在醒来后会恶化；全身性强直阵挛性发作，有时与失神发作有关；在临床表现之前对脑电图进行光敏感的，通常是同步的尖峰和波放电。尸检显示小脑浦肯野细胞明显丢失，但没有包涵体。苯妥英钠与进行性运动和智力衰退，明显的共济失调甚至死亡有关。丙戊酸治疗显着改善。与Lafora尸体的肌阵挛性癫痫相反，这种形式的智力仅受到轻微影响，未发现精神病症状。此外，

Kyllerman等（1991）描述了4名同胞，他们在9至11岁时表现出该疾病的亚临床阶段，并在视觉刺激和视觉刺激下具有多峰脑电图（EEG）活性；肌阵挛的早期阶段，年龄为12至15，伴有节段性，对刺激敏感的肌阵挛的发作，夜间的夜间肌阵挛性“级联”癫痫发作，EEGα活性减慢，发作性的4-6 Hz双边尖锐波和肌阵挛性多发性发作受光刺激 以及16至18岁的致残性肌阵挛阶段，伴有周期性全身性肌阵挛，夜间肌阵挛性“级联”发作，共济失调，构音障碍，精神变化，轮椅间歇性依赖，以及持续不断的脑电图慢波，多峰和强烈的肌阵挛对光刺激。

正如Marseille Consensus Group（1990）指出的那样，Ramsay Hunt综合征（159700）的患者在临床上不能与Unverricht-Lundborg病患者区分开。连锁研究可以帮助确定该疾病是否是由同一基因座的突变引起的。

Cochius等（1994年）首次报道了Unverricht-Lundborg病患者中枢神经系统外的病理异常。他们发现，在7名患者中的5名以及1名临床未受影响的同胞中，膜结合的液泡在内分泌透明细胞和深色细胞中具有清晰的含量。在8例Lafora病患者的活检中未见汗腺液泡。

光敏性，即间歇性光刺激引起的肌阵挛性抽搐的沉淀，是进行性肌阵挛性癫痫的特征。Mazarib等（2001年）描述了一个受影响的阿拉伯家庭，其中没有光敏性。

Mascalchi等（2002年）对20例经遗传学证实为EPM1的患者进行了MRI和质子MRS检查，发现与20个健康对照组相比，基础桥，延髓和小脑半球以及轻度脑萎缩明显减少。该发现在某些关键特征上与小脑桥小脑萎缩有所不同。Mascalchi等（2002年）得出的结论是，他们的发现支持以下假说：该疾病是由于大脑干和小脑经丘脑皮层环对大脑皮质的抑制性控制减弱而导致的。

Canafoglia等（2004年）在8例Lafora病患者（年龄14至27岁）和10例Unverricht-Lundborg病患者（年龄25至62岁）中发现了代表感觉运动皮层过度兴奋的不同电生理特征。通常，ULD患者有准静止期病程，癫痫发作很少，很少或没有精神障碍，而Lafora病患者则反复发作，精神状态恶化。ULD患者的肌阵挛活动明显由自愿运动引起。Lafora病患者经历了自发性肌阵挛性发作，伴有明显的EEG阵发性发作，仅伴有轻微的肌阵挛作用。尽管两组都有较大的或巨大的体感诱发电位，但Lafora组的模式与皮质电路的畸变一致。ULD患者的皮层中继时间非常短，长环反射增强。这些发现与异常的皮层下或皮层环相一致，可能会缩短体感皮层，这可能与产生以ULD为特征的突出肌阵挛有关。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。可能参与产生表征ULD的突出动作肌阵挛。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。可能参与产生表征ULD的突出动作肌阵挛。Lafora病患者的皮层中继时间各不相同，促进和延迟时间延长，这是由传入运动刺激引起的感觉运动皮层持续过度兴奋所证明的。该发现与拉福拉病抑制机制的损害相一致。

▼ 遗传
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Noad and Lance（1960）描述了在一次堂兄弟姐妹交配后代的几个后代中出现了肌阵挛性癫痫伴小脑性共济失调，这表明常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理
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Pennacchio等（1996年）指出，即使在慢性和重症患者中，使用抗癫痫药丙戊酸钠治疗EPM1的患者也表现出明显的改善。但是，苯妥英钠是另一种对某些其他形式的癫痫有效的药物，不能改善EPM1患者的病情，常常表现出毒性作用，并且在某些情况下是致命的。他们指出，鉴定患有EPM1的患者中编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂B的突变基因可能有助于了解对这两种药物的差异反应。此外，该知识为治疗EPM1以及其他形式的癫痫病提供了生化途径和分子靶标。塞尔瓦（1999）报道了一名40岁的Unverricht-Lundborg病患者的N，乙酰半胱氨酸以及其他含有抗氧化剂的维生素制剂的癫痫发作，震颤，言语和行走能力显着改善。停药后患者复发，但在恢复治疗后的10个月随访中持续改善。先前已经报道了4个相似处理的同胞的改善（Hurd等，1996）。

爱德华兹等（2002年）通过DNA研究证明，患有Unverricht-Lundborg病的患者中的谷胱甘肽水平较低。在用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗期间，谷胱甘肽水平增加。癫痫发作的改善反映了这种增加，但肌阵挛或共济失调却没有改善。在临床上确定为Unverricht-Lundborg病的其他三名患者在NAC治疗期间显示出可变的反应和一些明显的副作用，包括感觉神经性耳聋。

Kinrions等（2003年）报道了吡乙酰胺类似物左乙拉西坦明显改善了一名38岁经遗传学证实为Unverricht-Lundborg病的妇女的肌阵挛和生活质量。她的病情始于13，并逐渐发展为离开轮椅的，构音障碍和多灶性肌阵挛。使用多种药物治疗均未成功。作者引用了先前报道的左乙拉西坦在各种病因的症状性肌阵挛中的有效性。

▼ 测绘
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Lehesjoki等（1991）证明EPM1基因座和远端21号染色体上的3个标记之间紧密联系。在零重组时，基因座BCEI（113710）和D21S154分别给出最高的阳性lod得分，分别为5.49和4.25。第三个基因座，D21S112，在0.034的重组分数下，得分为6.91。在研究的12个科中没有发现异质性的证据。针对3个标记基因座的固定图谱计算的多点lod评分在疾病基因位置BCEI远端6.0 cM和D21S154近端0.8 cM的疾病基因位置给出了最大的4点lod评分。这两个标记以前都定位于21q22.3。Lehesjoki等（1992）通过疾病表型与13个芬兰家庭的9个DNA标记之间的连锁分析，对EPM1的定位进行了优化。在先前对应到21q22.3的基因座D21S154 / PFKL（171860）处，最高多点lod得分达到11.04 。Lehesjoki等（1993）通过分析多重家族中的交叉事件，将EPM1的分配范围缩小到基因座D21S212和CD18之间的大约7 cM的间隔。他们通过在38个芬兰家庭中应用连锁不平衡图来进一步完善本地化，包括12个有多个受影响孩子的家庭和26个有一个受影响孩子的家庭。这样，他们可以得出结论，EPM1位于PFKL，D21S25和D21S154的0.3 cM之内。这表示可能的物理距离为300 kb或更小。在Eldridge等人报道的一个家庭中。Lehesjoki等人（1983），意大利和爱尔兰血统混杂，居住在美国（1993）再次发现与21号染色体末端标记的连锁。家族中的交换事件通过将EPM1置于CBS（613381）和D21S112 之间来帮助完善基因定位。

关于Unverricht-Lundborg病（也被称为波罗的海性肌阵挛）与地中海性肌阵挛之间的关系存在不确定性，后者以前被认为是Ramsay Hunt综合征的一个亚组。Lehesjoki等（1994）研究人员使用21号染色体上遗传定义的EPM1区的DNA标记研究了7个表型均一的地中海肌阵挛家族，未发现疾病表型与所研究标记之间的重组。在EPM1区域内，PFKL的最高lod得分为5.07（在theta = 0.00时）。检测到疾病突变与PFKL之间存在显着的等位基因相关性，表明在地中海肌阵挛中有创始效应。但是，来自彼此和EPM1之间300 kb之内的4个标记位点的单倍型数据表明发生了1个以上的突变。

Pennacchio等人在芬兰EPM1患者中使用连锁不平衡和重组断裂点作图（1996年）完善了EPM1基因的位置标记D21S2040和D21S1259之间的区域。该区域完全包含在通过序列标记位点内容定位和行走产生的750-kb细菌克隆重叠群中。重叠群的详细限制性图谱确定了限定EPM1边界的DNA标记之间的距离约为175 kb。

▼ 异质性
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卡尔等（2007年）报道了来自南非西开普省的两个大家族，广泛性强直阵挛性癫痫发作和肌阵挛。发病的平均年龄为20岁（13至31岁）。肌阵挛主要影响躯干和上肢，但在下肢也观察到。保持姿势后手部震颤变得明显。其他功能包括眼球震颤，异常追踪，构音障碍，反射亢进，小脑共济失调和小脑萎缩。许多患者还具有进行性认知障碍，导致一些痴呆。大多数患者的脑电图研究异常，具有多峰和波活动和/或明显的致癫痫活动。死后检查1例，发现小脑萎缩和小脑神经元丢失。几名患者在三十多岁和四十多岁时死亡。这些家庭血统混杂，卡尔等（2007年）指出，该表型比典型的成人成年性肌阵挛性癫痫病更为严重，并且发病较早（FAME1；601068）。该表型也是进行性的，属于进行性肌阵挛性癫痫的范围之内。链接分析不包括FAME1和FAME2（607876）。Striano等（2008年）评论说，卡尔等人描述的表型（2007年）比FAME所见更为严重，并提示Carr等人描述的疾病（2007年）作为“ FAME3”，应放置在进行性肌阵挛性癫痫病组中。Striano等（2008年）建议将FAME名称保留用于家族性非进行性皮层震颤和癫痫。在一个拥有FAME的大型法国家庭中，Depienne等人将一个名为FAME3（613608）的基因座定位到5p15染色体上（2010）。

▼ 分子遗传学
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Pennacchio等（1996年）使用遗传和物理图谱信息的组合来系统地搜索EPM1的致病基因。用细菌人工染色体（BAC）克隆鉴定的几个cDNA编码了一种先前描述的蛋白质胱抑素B（601145），一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。由于胱抑素B基因在正常个体中的广泛表达以及在患病个体的淋巴母细胞中发现表达降低的原因，Pennacchio等（1996）对受影响的人的胱抑素B基因（也称为stefin B）进行了测序，并确定了该基因的2个不同突变。胱抑素C（CST3; 604312）是导致遗传性脑淀粉样血管病的杂合突变位点。这种显性遗传的疾病的特征是富含半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的淀粉样蛋白原纤维在受影响的脑动脉中沉积。EPM1作为隐性遗传，似乎是胱抑素B量减少的结果，提示这两种疾病的机制不同。负责Lafora疾病（254780）（EPM2A; 607566）和少年肌阵挛性癫痫（254770）的基因分别对应到6q和6p。EPM1中胱抑素B缺陷的鉴定表明，胱抑素超家族的其他成员或其底物可能在这些相关的癫痫症中存在缺陷。参见601145 EPM1患者中Stefin B基因中发现的点突变。

Lafreniere等（1997年）和Virtaneva等（1997）报道了一种新型的致病突变，即基因推定的启动子区域中不稳定的小卫星重复扩增（601145.0003）。该突变占全世界大多数EPM1患者的比例。Virtaneva等（1997）指出，他们研究的单倍型数据与单个祖先创建者突变兼容。重复序列的长度在染色体和家族之间有所不同，但是重复数的变化似乎是相对罕见的事件。

Lalioti等（1997）确定了来自北部非洲和欧洲的非芬兰EPM1家族中CSTB基因的6个核苷酸变化。其中之一，即外显子1核苷酸426处的纯合G到C转化，导致了gly4到arg取代（G4R；601145.0004），并且是与EPM1相关的第一个错义突变。分子模型预测该取代将严重影响胱抑素B与木瓜蛋白酶的接触。在所分析的29位无关EPM1患者中，有7位发现了6个突变，其中1位为纯合，其他位为杂合。他们还发现了在5个主要非翻译区中十二聚体（CCCCGCCCCGCG）的串联重复序列为多态性（601145.0003）。他们鉴定了2个具有2或3个串联拷贝的等位基因变体。在正常的白种人人群中，3拷贝等位基因的频率为66％。

在详细介绍他们以前的工作时，Lalioti等人（1997）指出EPM1中常见的突变机制是十二肽重复序列的扩展（601145.0003），并认为该突变是该疾病最可能的来源。对58个EPM1等位基因的检查表明，其中50个包含十二聚体重复扩增。除了扩大的重复突变和在等位基因中发现的2或3个重复被认为是正常的，Lalioti等（1997）鉴定了具有12至17个重复的等位基因，这些重复被他们称为“突变前”，并不稳定地传递给后代。这些“突变前”等位基因与EPM1的临床表型无关。Lalioti等（1997） 指出重复扩张次数与发病年龄或严重程度之间没有相关性。

Antonarakis（1997）证实，在纯合子状态下，胱抑素B基因中唯一与EPM1相关的点突变是G4R氨基酸取代。在EPM1患者中鉴定出的所有其他点突变均被发现为具有12 bp重复扩增等位基因的复合杂合子。在某些患者中，重复扩增等位基因也是纯合的。Antonarakis（1997）没有发现纯合子状态下具有空位突变（例如，无意义，移码或剪接位点）的患者。所有EPM1患者均具有残留的基因活性。他提出无效等位基因的纯合性要么不可行，要么呈现不同的表型。

关联待确认

有关进行性肌阵挛性癫痫和GPR37L1基因变异之间可能存在的关联的讨论，请参见617630.0001。

▼ 人口遗传学
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Koskiniemi等（1980）估计在芬兰有70个同胞中有100多个病例。在世界其他地区，发现的病例较少。芬兰的发病率约为2万分之一。

Moulard等（2002年）指出，Unverricht-Lundborg病在北非也很常见，但在西欧却不常见。他们对Unverricht-Lundborg病染色体进行了单倍型研究，CSTB基因（601145.0003）中有十二聚体重复扩增，这是造成该疾病最常见的原因。他们发现，来自北非的47位患者中有29位（占61.7％）具有相同的单倍型，从而在这一人群中建立了先驱效应。来自西欧的48名白种人患者的单倍型是异质的。

▼ 历史
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史蒂文森（Stevenson）在Harriman和Millar（1955）对研究的遗传学方面的讨论中指出，隆堡的研究“对人类遗传学具有相当大的历史意义”。伦德堡的数据被用于统计检验隐性假设，这是人类首次进行这种分析。统计分析首先由Weinberg（1912）完成，然后由Bernstein（1929）完成。

隆堡的报告是最早的隐性继承之一。他公布了受影响者的名字。当Book（1978）后来尝试跟进时，他发现该群体中避免了亲戚的婚姻，并且没有再发生任何案件。Book（1978）认为这是群体遗传咨询的最早也是最大的实例之一。

▼ 动物模型
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Gundlach等人在Poll Hereford牛身上发现了一种可能同源的疾病（1988年）在甘氨酸/士力宁受体有缺陷。这种疾病的症状表明脊髓中枢神经抑制作用失败，与抽搐的士的宁中毒相似。士的宁通过与突触后甘氨酸受体相互作用来阻断抑制性氨基酸递质甘氨酸的突触作用。小鼠突变体“痉挛性”可能有类似的缺陷。“痉挛性”突变体的基因定位于小鼠3号染色体（Eicher和Lane，1980）。Grenningloh等（1990）指出，常染色体编码的是甘氨酸受体（138491）的α-1形式，而α-2受体（138-2）（138-1）305990）是X链接的。

EPM1的特征通过小鼠中胱抑素B基因的定向破坏而得以复制（Pennacchio等，1998）。

Lieuallen等（2001）鉴定了来自Cstb缺陷型敲除小鼠神经组织中转录水平持续升高的7个基因：组织蛋白酶S（116845），补体C1q B链（120570），β-​​2-微球蛋白（109700），神经胶质纤维酸性蛋白（137780），载脂蛋白D（107740），纤连蛋白-1（135600）和金属硫蛋白II（156360）。预期这些蛋白质与增加的蛋白水解，细胞凋亡和神经胶质激活有关。Cstb缺陷型小鼠中的分子变化与小鼠模型中发现的病理学一致。