进行性肌阵挛性癫痫

进行性肌阵挛性癫痫4（EPM4）也称为行动性肌阵挛-肾衰竭综合征（AMRF），是由SCARB2基因的纯合子或复合杂合子突变（602257）引起的。染色体4q21。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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动作性肌阵挛-肾衰竭综合征是与肾衰竭相关的常染色体隐性进行性肌阵挛性癫痫。认知功能得以保留（Badhwar等，2004）。一些患者没有发展为肾功能衰竭（Dibbens等，2009）。

有关进行性肌阵挛性癫痫的遗传异质性的讨论，请参阅EPM1A（254800）。

▼ 临床特征
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安德曼等（1981年）观察到加拿大4个法国同胞关系中的3例患者，这些患者在17至18岁时出现了手指，手部震颤和蛋白尿。严重的进行性肌阵挛，构音障碍，共济失调，少见的全身性癫痫发作和肾功能衰竭，需要在19至23岁之间进行透析和/或肾移植。尽管主要由于动作性肌阵挛而导致严重的神经功能障碍，但在肾移植后存活了14年的患者中，智力仍然正常。排除了合并神经和肾脏异常的另一种疾病-肾病。

Badhwar等（2004年）报道了来自5个不同国家（包括美国，澳大利亚，加拿大，古巴和德国）的9个家庭的15个人患有AMRF。其中四名患者最初是由Andermann等报道的（1981）。手指和手部的轻微震颤是发病年龄在17至19岁之间的首个神经系统症状。随着疾病的发展，头部，躯干甚至有时舌头都会受累。肌阵挛的发作发生在14至29岁之间，是该病最令人衰弱的特征。静止状态中也存在异步抽动。在最后阶段，许多患者卧床不起或坐轮椅。73％的患者发生惊厥性发作，发病时间为20至28岁。其他神经系统特征包括共济失调和构音障碍，MRI有8例小脑萎缩。9至30岁之间的所有病例均发生蛋白尿，在8年内15例患者中有12例发生肾衰竭。出现神经系统症状（5），肾功能不全（4）或同时出现两种症状的患者。Badhwar等（2004）发现透析和肾移植是治疗肾功能衰竭的有效方法，但并未改善神经系统疾病。观察到常染色体隐性遗传。

Vadlamudi等（2006年）报道了2名无关的AMRF患者。第一例患者是澳大利亚裔英国人，在20岁时发展为终末期肾衰竭，并接受了透析治疗。他还出现了轻度间歇性上肢动作震颤，这种震颤会因压力而加剧。他在24岁时出现了动作性震颤，手和腿出现了肌阵挛，并报告说在运动时偶尔会跌倒。他在24岁时接受了肾脏移植。20多岁时，他出现了平衡与书写，动作性肌阵挛，姿势性震颤，步态共济失调，构音障碍和癫痫发作的问题。第二名患者是一名塞浦路斯出生的澳大利亚妇女，该妇女是由表兄弟姐妹的父母所生。她在22岁时出现局灶节段性肾小球硬化症，在28岁时进行了肾脏移植。神经系统症状从25岁开始，手部动作颤抖，步态恶化。她后来发展为震颤加剧，动作性肌阵挛，步态共济失调和构音障碍。两名患者均保留了认知功能。Vadlamudi等（2006）强调了在早期诊断这种疾病的困难，因为震颤可能是唯一的表现。

Balreira等（2008年）据报道，有两个葡萄牙姐妹，由近亲父母出生，有AMRF。第一个姐姐在15岁时出现上臂肌阵挛性抽搐。症状发展至下肢，导致步态不稳。18岁时出现水平扫视和蛋白尿。到20岁时，她已经完全依赖，无法写作，独自吃饭或孤立行走，并表现出构音困难和吞咽困难。她发展为血小板减少症的肾病综合征。肾活检显示肾小管改变，远端有空泡，皮质小管中收集小管和颗粒物质。还存在补体成分的沉积。她在23岁时去世。第一姐姐的DNA样本无法检测。第二个姐姐的表型与17岁时发病相似。20岁时出现水平扫视，她在21岁时出现了肾病综合征，并在一年后完全依赖。她在23岁时患有正常血红细胞正常性贫血和低白蛋白血症，但没有血小板减少症。她享年26岁。患者成纤维细胞显示10％的残留β-葡萄糖苷酶（GBA;606463）活性和异常的糖基化模式，与酶的高尔基后形式的消耗一致。但是，白细胞显示正常的GBA活性。

神经病理学发现

Badhwar等 报道了1名患者的神经病理学检查（2004年）显示在大脑皮层，苍白球和小脑皮层的某些区域中，神经外积聚了不规则形状，折射和自发荧光的色素颗粒。几例患者的肾脏病理表现为局灶性肾小球硬化，其中一些具有肾小球塌陷的特征。

临床变异

Dibbens等（2009年）确定的5个无关意大利治疗进展肌阵挛性癫痫是由于SCARB2突变（见例如602257.0005 - 602257.0006）谁没有发展肾功能衰竭。发病年龄在14至23岁之间，该疾病的特征是动作性肌阵挛，强直性阵挛性癫痫发作和共济失调的后期发展。4名患者因发病后10至15年难治性癫痫发作和行动不便而死亡，而4名患者均未出现肾功能衰竭。第五位患者在发病后5.5岁时在32岁时出现轻度蛋白尿。这5例患者是从41例无痴呆的进行性肌阵挛性癫痫病患者中确定的，这些患者的CSTB基因突变均为阴性（601145），该疾病负责进行性肌阵挛性癫痫1（EPM1; 254800）。Dibbens等人的发现（2009）扩大了与SCARB2突变相关的表型，以包括没有肾脏受累的患者。

Dibbens等（2011年）提供了由Costello等人最初报道的进行性肌阵挛性癫痫发作而无肾功能衰竭的患者的随访（2009）。他在16岁时开始发作肌阵挛性癫痫，并严重残疾，到20岁时需要坐轮椅。在27岁时，他患有顽固性肌阵挛，构音障碍和吞咽困难，但认知能力仍然完整，没有肾功能衰竭的证据。电生理研究表明，周围神经病变脱髓鞘，感觉和运动电位降低，神经传导速度轻度降低。Dibbens等（2011）确定了SCARB2基因2个突变的复合杂合性（602257.0003和602257.0007）。该发现再次强调了SCARB2突变可引起EPM而无肾功能衰竭。

▼ 遗传
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安德曼等（1981）在加拿大加拿大人的同胞关系中描述了AMRF。一个家庭有两个受影响的同胞，另一个家庭是近亲的。所有患者均来自相同的种族和地理区域，所有病例的祖先都共享姓氏，这与该疾病的常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘
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Berkovic等仅研究了3名与ARMF无关的受影响个体及其亲属（2008）使用纯合子映射与单核苷酸多态性（SNP）芯片将疾病定位于染色体4q13-q21。

▼ 分子遗传学
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使用微阵列表达分析，Berkovic等（2008）确定SCARB2基因（602257）是可能在关键区域引起AMRF的突变位点。在用于作图的所有3个家族中均发现SCARB2突变，随后在另外2个不相关的AMRF家族中得到证实。该突变与缺乏SCARB2蛋白的相关（见602257.0001 - 602257.0003）。

Balreira等在一名患有进行性肌阵挛性癫痫和肾病综合征的葡萄牙女孩中（2008）鉴定了SCARB2基因的纯合突变（W178X；602257.0004）。她受感染的妹妹的DNA样本无法进行测试。