角蛋白 9,I 型; KRT9

  • K9
  • KA9

HGNC 批准的基因符号:KRT9

细胞遗传学位置:17q21.2 基因组坐标(GRCh38):17:41,565,835-41,572,058(来自 NCBI)

▼ 克隆和表达

Langbein 等人(1993)报道了KRT9基因的克隆和序列。氨基酸序列显示了I型细胞角蛋白的典型结构,具有头部(153个残基)、α-螺旋卷曲螺旋形成杆(306个残基)和尾部(163个残基)结构域(作者在勘误表中指出,该多肽有 623 个残基,其中 154 个位于头域,计算分子量为 63 kD。)角蛋白 9 蛋白与人角蛋白 10(148080) 表现出最高的同源性,不仅在高度保守的杆结构域中,而且在大部分头域和尾域中也是如此。表达仅限于手掌和足底表皮。原位杂交和免疫定位显示在基底层下细胞层中表达。

Hennies 等人绘制地图(1994) 通过 PCR 扩增仅从仅 17 号染色体的杂交体中将 KRT9 基因定位到 17 号染色体。雷斯等人(1994) 通过荧光原位杂交将 KRT9 基因精确定位到 17q21.1-q21.2。

▼ 分子遗传学

在 5 个不相关的德国家系中,患有表皮松解性掌跖角化症(EPPK; 144200),包括 Thost(1880) 最初描述的家族和 Reis 等人先前研究的家族(1992) 显示与染色体 17q11-q23 的连锁,Reis 等人(1994) 鉴定了 KRT9 基因中错义突变的杂合性(R162W; 607606.0001)。在 1 个 EPPK 亲缘中还检测到另外两个错义突变,分别为 N160K(607606.0004) 和 R162Q(607606.0005)。所有 3 个突变均涉及 KRT9 线圈 1A 中高度保守的残基,该残基被认为对于中间丝中二聚体的形成很重要。雷斯等人(1994)指出,R162W和R162Q突变位于对应于KRT14(R125,参见148066.0002和148066.0003)和KRT10(R156,参见148080.0003和148080)中改变的精氨酸的残基中。

在德国 EPPK 的一个大型 4 代家族中,Hannies 等人(1993, 1994) 鉴定出 KRT9 基因中的错义突变(Q171P; 607606.0002)。

Blanchet-Bardon 等人最初报道了患有 EPPK 的法国第四代大型亲属的受影响成员。Torchard 等人(1987) 指出,10 名 40 岁以上受影响的女性中,有 8 名也患上了乳腺癌或卵巢癌(1994) 发现了 KRT9 基因中的错义突变(N160Y; 607606.0003)。Torchard 等人注意到 KRT9 基因不在乳腺中表达(1994) 指出,EPPK 与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征相关的最可能的解释是,这两种情况是由连锁基因中染色体 17q 上的不同遗传事件引起的。

小林等人(1996) 获得的实验证据表明,在表皮松解性遗传性掌跖角化病患者中观察到的 arg162-to-gln 点突变(607606.0005)(Reis 等,1994) 对角蛋白网络形成具有显性负效应。将 KRT9 cDNA 瞬时转染到上皮和表皮来源的细胞系中,显示在用正常 KRT9 cDNA 转染的细胞中形成正常角蛋白网络,在用突变 KRT9 cDNA 转染的细胞中显示角蛋白丝被破坏并形成液滴。小林等人(1996) 还总结了已发表的与 EPPK 相关的 KRT9 突变报告(他们的图 3),并评论说,氨基酸残基 156-171 对应于角蛋白 9 α 螺旋结构域的头部,可能对于角蛋白丝组装和中间丝网络形成至关重要(等位变体 607606.0001 至 607606.0008 位于作者引用的 KRT9 多肽的同一区域内。PMC。)

科维洛等人(1998) 研究了 4 个患有表皮松解性掌跖角化症的北爱尔兰亲属。所有家族中均检测到 KRT9 外显子 1 杂合错义突变:1 个家族中 met156 变为 thr(607606.0010);met156 至 val(607606.0006) 有 2 个亲属;1 个系列中的 arg162 到 gln(607606.0005)。科维洛等人(1998) 指出所有报道的 EPPK 突变都发生在 K9 中央卷曲螺旋杆结构域起始处的螺旋起始基序中。

库斯特等人(2002) 分析了 Vorner(1901) 最初描述的 EPPK 谱系成员中的 KRT9 基因,并鉴定了受影响个体中错义突变的杂合性(607606.0013)。

在来自中国山东省的一个家族中,患有与指关节垫相关的常染色体显性表皮松解性掌跖角化症(见 144200),Lu 等人(2003) 鉴定了 KRT9 基因中的杂合错义突变(L160F; 607606.0012)。

Chiu 等人在一个患有 EPPK 的 5 代台湾家庭中,13 名受影响的人中有 6 人有指节垫(2007) 鉴定了 KRT9 基因中 R163W 突变的杂合性。作者表示,由于 KRT9 基因的重新编号,该突变与之前指定的 R162W 相同。

Codispoti 等人在意大利南部的一个 4 代家庭中,24 名成员中有 11 人患有 EPPK,其中 1 人还拥有指节垫(2009) 鉴定了 KRT9 基因中常见的 R163W 突变。发现指节垫活检中 KRT9 的表达比对照增加了近 90 倍。

▼ 等位基因变体(13 个选定示例):

.0001 掌跖角化症、表皮松解性
掌跖角化症、表皮松解症、带指节垫,包括
KRT9、ARG163TRP
该 KRT9 突变(R163W) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ARG162TRP。

在 5 个不相关的德国家系中,患有表皮松解性掌跖角化症(EPPK; 144200),包括 Thost(1880) 最初描述的家族和 Reis 等人先前研究的家族(1992) 与染色体 17q11-q23 连锁,Hennies 等人(1993) 和雷斯等人(1994) 鉴定了 KRT9 基因外显子 1 中 CT 转换的杂合性,导致 KRT9 卷曲 1A 中高度保守的残基处由 arg162 替换为 trp。该突变在一个大型 6 代 EPPK 家族中与疾病完全共分离,并且在 42 个不相关的对照中未发现。单倍型分析显示,在 3 个大的 EPPK 家族中,突变与相同的单倍型共分离,而另外 2 个家族在 KRT9 基因座上携带不同的突变单倍型,表明突变孤立发生在不同的单倍型上,或者,

博尼法斯等人(1994) 在 Berth-Jones 和 Hutchinson(1989) 先前报道的 EPPK 家族中发现了相同的 R162W 突变。然而,这些都是孤立的突变,因为 Reis 等人报道的 R162W 突变(1994) 发生在 KRT9 基因内含子 4 的微卫星中具有 23 个 CA 重复的等位基因上,而 Bonifas 等人报道的突变等位基因(1994)包含24个CA重复。

Chiu 等人在患有 EPPK 的 5 代台湾家庭的 13 名受影响成员中,其中 6 人也有指关节垫(见 144200)(2007) 鉴定了 R163W 突变的杂合性。

Codispoti 等人在意大利南部的一个 4 代家庭中,24 名成员中有 11 人患有 EPPK,其中 1 人还拥有指节垫(2009) 鉴定了 R163W 突变的杂合性。对指关节垫皮肤活检进行的定量 RT-PCR 分析显示,与对照相比,KRT9 表达增加了近 90 倍。

.0002 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,GLN172PRO
该 KRT9 突变(Q172P) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 GLN171PRO。

在一个大型德国 EPPK(144200) 亲属中,Hennies 等人(1993, 1994) 证明了 KRT9 基因中的 gln171-to-pro(Q171P) 突变。

.0003 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,ASN161TYR
该 KRT9 突变(N161Y) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ASN160TYR。

法国 4 代大型家族中有 4 名患有表皮松解性掌跖角化症(144200) 的成员,最初由 Blanchet-Bardon 等人报道。Torchard 等人(1987),其中 10 名 40 岁以上受影响的女性中有 8 人也患上了乳腺癌或卵巢癌(1994) 鉴定了一个 AT 颠换,导致 KRT9 基因中 rod 结构域起始处的保守残基处由 asn160 替换为 tyr(N160Y)。在未受影响的家庭成员或 20 名不相关的对照中未发现该突变。Torchard 等人注意到 KRT9 基因不在乳腺中表达(1994) 指出,EPPK 与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征相关的最可能的解释是,这两种情况是由连锁基因中染色体 17q 上的不同遗传事件引起的。

.0004 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,ASN161LYS
该 KRT9 突变(N161K) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ASN160LYS。

在一个患有表皮松解性掌跖角化症(144200) 的家族中,Reis 等人(1994) 在 KRT9 基因的外显子 1 中发现了 TA 颠换,导致 KRT9 卷曲 1A 中高度保守的残基发生 asn160 到 lys(N160K) 的取代。在 64 个不相关的对照中未发现该突变。

.0005 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,ARG163GLN
该 KRT9 突变(R163Q) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ARG162GLN。

在一个患有表皮松解性掌跖角化症(144200) 的家族中,Reis 等人(1994) 在 KRT9 基因的外显子 1 中发现了 GA 转变,导致 KRT9 的卷曲 1A 中高度保守的残基处发生 arg161 到 gln(R161Q) 的取代。在 64 个不相关的对照中未发现该突变。

小林等人(1996) 获得的实验证据表明,在 EPPK 患者中观察到的 arg162 到 gln 点突变对角蛋白网络形成具有显性负效应。将 KRT9 cDNA 瞬时转染到上皮和表皮来源的细胞系中,显示在用正常 KRT9 cDNA 转染的细胞中形成正常角蛋白网络,在用突变 KRT9 cDNA 转染的细胞中显示角蛋白丝被破坏并形成液滴。

在北爱尔兰 EPPK 亲属中,Covello 等人(1998) 鉴定了 KRT9 基因中 R162Q 突变的杂合性。

.0006 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,MET157VAL
该 KRT9 突变(M157V) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 MET156VAL。

Hennies 等人在 2 名不相关的德国 EPPK 患者(144200) 中进行了研究(1994)发现核苷酸532处的A到G转变导致KRT9基因的密码子156处蛋氨酸被缬氨酸取代。

在 2 个北爱尔兰 EPPK 亲属中,Covello 等人(1998) 鉴定了 KRT9 基因中 M156V 突变的杂合性。

.0007 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,ASN161SER
该 KRT9 突变(N161S) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ASN160SER。

Fritsch 等人报道了一个患有 EPPK(144200) 的家庭(1978),博尼法斯等人(1994) 确定了丝氨酸取代了天冬酰胺-160。同一密码子的另外两个突变已被描述:asn160-to-tyr(607606.0003) 和 asn160-to-lys(607606.0004)。

.0008 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,LEU168SER
该 KRT9 突变(L168S) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 LEU167SER。该突变也被称为 L15S。

罗斯纳格尔等人(1995) 在 6 名无关的表皮松解性掌跖角化症患者(144200) 中寻找 KRT9 基因的突变。在其中两个中,他们发现突变改变了角蛋白 9 杆结构域起始处高度保守的螺旋起始基序内的关键残基。在一个 3 代中东亲属中,他们发现密码子 162 处有 C 到 T 的转变,导致 1A α 螺旋结构域的位置 10 处精氨酸被色氨酸取代,从而证实该密码子是角蛋白 9 中突变的热点(参见 6076) 06.0001)。他们发现的另一个突变涉及密码子 167 处的 T 到 C 转变,导致在 1A 片段第 15 位表达丝氨酸残基代替正常亮氨酸。

.0009 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,LEU160VAL
该 KRT9 突变(L160V) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 LEU159VAL。

在患有表皮松解性掌跖角化症的日本亲属中(144200),Endo 等人(1997) 在角蛋白 9 基因的第 541 号核苷酸中发现了一个 C 到 G 的颠倒,将密码子 159 处的亮氨酸残基(CTC) 转换为缬氨酸(GTC)。与 EPPK 中角蛋白 9 突变的所有其他报道案例一样,该突变发现于杆结构域的高度保守的卷曲 1A 内,该突变被认为在卷曲螺旋分子的正确排列中发挥作用。在这个家族中,弥漫性黄色角化过度仅限于手掌和脚底。第一位患者在出生后的前 6 个月内出现症状。

.0010 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,MET157THR
该 KRT9 突变(M157T) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 MET156THR。

在一个患有 EPPK(144200) 的北爱尔兰家庭中,Covello 等人(1998) 在 KRT9 基因中发现了 met156 到 thr 的突变。

.0011 掌跖角化症,表皮松解
KRT9,VAL171MET
该 KRT9 突变(V171M) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 VAL170MET。

在一个患有表皮松解性掌跖角化症的英国家庭中(144200),Rugg 等人(2002) 通过变性高效液相色谱检测到 KRT9 基因第 508 位核苷酸处的 G 到 A 转变,导致 val170 到met(V170M) 氨基酸取代。

.0012 掌跖角化症,表皮松解症,带指节垫
KRT9,LEU160PHE
在来自中国山东省的一个家族中,患有与指关节垫相关的常染色体显性表皮松解性掌跖角化症(见 144200),Lu 等人(2003) 在 KRT9 基因的外显子 1 中发现了杂合 544C-T 转换,导致 leu160 到 phe(L160F) 突变。角化过度和指关节垫都与摩擦有关。卢等人(2003)指出,以前没有报道过因摩擦而加剧角化过度。每个受影响的右手成员的右手比不常使用的左手表现出更严重的角化过度。右手的指关节垫同样比左手的指关节垫更突出。此外,使用频率较高的食指近端指间关节的指节垫比使用频率较低的拇指指间关节受到的影响更严重。一名患者在出生后约 5 个月出现 EPPK 症状,而另一名患者则在出生后 1 年多一点出现 EPPK 症状。

.0013 掌跖角化症,表皮松解性,带指节垫
KRT9,ASN161ILE
该 KRT9 突变(ASN161ILE) 的编号基于 Lu 等人使用的编号系统(2003)。早期报告将这种突变命名为 ASN160ILE。

在 3 名受影响的家族成员中,患有表皮松解性掌跖角化症(EPPK; 144200),最初由 Vorner(1901)、Kuster 等人描述(2002) 鉴定了 KRT9 基因中 545A-T 颠换的杂合性,导致中央杆结构域起始处的 copil-1 A 片段中高度保守的残基发生 asn160 到 ile(N160I) 的取代。在 2 名未受影响的家庭成员或 100 条对照染色体中未发现该突变。