黄素腺嘌呤二核苷酸合成酶缺乏症引起的脂质存储性肌病

由于FLAD1缺乏而引起的脂质存储性肌病是一种常性的隐性先天性代谢错误，包括可变的线粒体功能障碍。该表型非常不均一：有些患者患有严重的疾病，如婴儿期发作，心脏和呼吸功能不全导致早期死亡，而另一些患者的病程较轻，成年期出现肌肉无力。一些患者使用核黄素治疗显示出明显改善（Olsen等人，2016年总结）。

有证据表明，由于FLAD1缺乏症（LSMFLAD）引起的脂质存储性肌病是由染色体1q21上FLAD1基因的纯合子或复合杂合子突变（610595）引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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泰勒等（2014年）报道了一个土耳其男孩（30岁患者），由近亲父母出生，他在4个月大时出现呼吸功能不全和脂质肌病。骨骼肌活检显示整体COX缺损，线粒体复合体I和IV活性降低。他死于8个月大。

奥尔森等（2016）报道了从6个国家的代谢中心招募的7个无关家庭的9例患者，其代谢性肌病与线粒体呼吸链缺陷相关。七例患者患有严重的疾病，伴有肌张力低下，吞咽和进食困难以及婴儿呼吸功能不全。骨骼肌分析显示，大多数患者中存在多个线粒体呼吸链缺乏症。在大多数患者中，肌肉活检显示出脂质存储性肌病。实验室研究参差不齐，但倾向于显示多种酰基肉碱的升高，以及尿有机酸（包括乙基丙二酸和己二酸）的增加。生化异常类似于在多个酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中观察到的异常（MADD; 231680）。在生命的第一年内有四名患者死亡。在一个近亲家庭中，一个男孩在3天时死亡，而他的妹妹在22岁时还活着。她在出生后的第一年就接受了心肌病的治疗，并装有起搏/除颤器。核黄素治疗导致良好的反应。另外两名无血缘关系的妇女病程较轻，分别在20岁和45岁时出现明显的肌肉无力。首例患者在30岁时怀孕期间肌肉无力加剧，并伴有C8和C10酰基肉碱种类增加以及肌肉活检中的脂质存储性肌病。另一名妇女患有上肢和下肢的近端肌肉无力，酰基肉碱轮廓异常和脂质贮积性肌病。这些患者均降低了多种呼吸链酶的活性。两名妇女的核黄素治疗均导致肌肉无力和生化异常几乎完全缓解。没有患者有进行性神经系统症状：没有听力或视觉障碍，也没有周围神经病变。一个近亲家庭经历了4次流产。

▼ 遗传
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Olsen等报道，由于FLAD1缺乏而导致的脂质贮藏性肌病的遗传方式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Taylor等人在一个土耳其男孩（30岁患者）中出生，该男孩由近亲父母出生，患有脂质肌病导致婴儿死亡（2014）在FLAD1基因（610595.0001）中鉴定出纯合的截短突变。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。该患者属于53名患者的一部分，该患者具有接受全外显子组测序的多个呼吸链复合体缺陷的生化证据。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Olsen等在来自7个无关家庭的9名患者中，由于FLAD1缺乏而导致脂质存储性肌病（2016）确定了FLAD1基因纯合的或杂合的化合物的突变（参见，例如，610595.0002 - 610595.0006）。通过全外显子测序发现2例患者的突变。通过对与脂肪酸氧化和/或线粒体疾病相关的候选基因，以及与核黄素摄取和代谢有关的基因进行测序，发现了其他患者的突变。来自某些患者的成纤维细胞显示出残留的FADS活性。具有影响单个残基的突变的那些（Ser495del，610595.0002和R530C，610595.0003）的表型比双等位基因截短突变的表型低。然而，即使是那些具有截短突变的人，也有一些残留的FADS活性，Olsen等人（2016年）推测是由于对仅编码FADS域的替代同工型的补偿性使用。

▼ 历史
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布拉德利等（1969年）描述了一个25岁的女人的情况，这个女人是表兄弟姐妹的后代，患有肌病，涉及颈部和四肢的近端肌肉。肌肉活检显示纤维间和肌膜下空泡。组织化学研究显示，正常的II型肌纤维在I型纤维中具有过多的中性脂肪和游离脂肪酸。电子显微镜显示线粒体退化。缺陷可能存在于游离脂肪酸氧化的途径中。