肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症

压力诱导的肌氨酸棕榈酰转移酶II（CPT II）缺乏症的肌病形式是由染色体1p32上的肉碱棕榈酰转移酶II基因（CPT2; 600650）中的纯合或复合杂合突变引起的。已经报道了一些在CPT2中具有杂合突变的患者。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症是线粒体长链脂肪酸氧化的遗传性疾病。肌病形式最常见于患有肌肉疼痛的儿童或年轻人，伴有或在大多数情况下不伴有肌红蛋白尿，剧烈运动，感冒，发烧或长期禁食会导致血清肌酸激酶升高。攻击的严重程度变化很大。肌红蛋白尿可引起肾脏衰竭和死亡（Deschauer等，2005；Longo等，2006）。

另请参见该疾病的致死性新生儿（608836）和婴儿（600649）形式，其也由CPT2基因突变引起。

▼ 临床特征
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恩格尔（Engel）等人（1970年）报道了18岁的同卵双胞胎姐妹，他们从小就经历了肌红蛋白尿的肌肉疼痛，有时是运动引起的。空腹或高脂低碳水化合物等热量饮食会诱发肌肉酸痛，血清肌肉酶显着升高，而没有相关的酮症或酮尿症，提示肌肉能量来源有缺陷。由于施用中链甘油三酸酯产生了预期的正常酮症和酮尿症，Engel等（1970）假设长链脂肪酸利用存在缺陷。Bressler（1970）建议加入肉碱系统。

DiMauro和DiMauro（1973）报道了一名可能与恩格尔（Engel）等人的双胞胎有相同疾病的患者（1970）。三种不同的方法检测到肌肉肉碱棕榈酰转移酶的活性非常低。作者指出，儿童和年轻人中肌肉肉碱棕榈酰转移酶的缺乏已有报道。临床特征包括长期运动引起的肌红蛋白尿反复发作，尤其是在禁食后，冷暴露或压力下。通常与肌肉对脂质代谢依赖性增加有关的所有情况。

卡明等（1976年）描述了一名患者，其禁食后剧烈运动会引起肌肉痉挛和肌红蛋白尿，并被高碳水化合物饮食抑制。Hostetler等（1978）报道了一名复发性肌红蛋白尿患者。碳水化合物的肌肉代谢正常。长期禁食会增加血清肌酸磷酸激酶水平。禁食后血浆中游离脂肪酸，乙酰乙酸酯和β-羟基丁酸酯的水平正常上升。在肌肉中发现了肉毒碱棕榈酰转移酶的部分缺陷。电子显微镜显示患者肌肉中的脂质滴，脂质分析显示甘油三酯增加了3倍。银行等（1975年）他描述了2个兄弟中的相似临床特征，尽管血浆中的游离脂肪酸含量较高，但他们的血浆甘油三酸酯增加且酮生成减少。建议低脂饮食用于I型高脂蛋白血症（238600），因为热量限制会加重肌红蛋白尿。

DiDonato等（1978年）报道了一名患有CPT II缺乏症的年轻人，该年轻人在肌肉活检和培养的成纤维细胞中的酶活性降低，表明这是全身性疾病，而非仅是肌肉疾病。Scholte等（1979）描述了一个健康的年轻人，他在剧烈运动后会出现肌肉疼痛和肌红蛋白尿。禁食期间，血清肌酸激酶保持较低水平，生酮作用正常。骨骼肌和白细胞中存在CPT II缺乏症，而CPT I活性正常且显示出正常的动力学。骨骼肌活检未显示异常脂质存储。

Bertorini等（1980）报道了一个不寻常的病例，该个体在感染时引起急性呼吸衰竭和肌红蛋白尿，在51岁时出现CPT缺乏症状。他的父母是堂兄。出生时，他需要进行复苏，视力严重受损和轻度的双侧痉挛导致相对久坐的生活，这可能是他摆脱早期症状的原因。在46岁时，他的血清肌酸磷酸激酶增加了1200个单位（正常，0-200），而没有明显原因。在其51岁的急性发作时，有肌肉，白细胞和肝脏缺乏CPT的记录。肝酶缺陷解释了禁食期间酮体的生成减少，从而剥夺了肌肉的关键能量来源。

Meola等（1987）证明了来自CPT缺乏症患者的成纤维细胞培养物中CPT缺乏症。对她的父母和女儿的类似研究显示中等的酶水平，表明常染色体隐性遗传。Kieval等（1989）报道了一名17岁的男孩，患有完全CPT缺乏症（酶活性降低95％），其表现出典型的横纹肌溶解症是由严格的滑雪导致的。他的母亲是假定的杂合子，具有部分CPT缺乏症（酶活性为正常水平的50％），表现为慢性肌病，有15年的下肢肌肉疼痛和僵硬病史，尤其是长时间运动后。她从未经历过黑色尿液的发作，但是腿部无力是进行性的。检查显示臀部和肩带的近端肌肉无力。

凯利等（1989年）报道了一名13岁女孩，在B型流感感染后出现严重的横纹肌溶解症。高钾血症，低血钙，高磷酸盐血症，肌红蛋白尿，肾功能衰竭和致死性心律失常的发作使她的病程复杂化。肌肉活检显示CPT II缺乏。一个无症状的姐妹被发现患有相同的疾病。凯利等（1989）指出，CPT II缺乏症的表型异质性可能是由于酶促缺陷程度的差异以及对环境因素（如长时间运动，寒冷，禁食和感染）的可变暴露所致。

Mongini等（1991年）报道了一个18岁的男子，患有典型的晚发性CPT II缺乏症，其特征是运动和禁食后会复发性肌红蛋白尿。他的53岁父亲也有类似的发作，尽管他的母亲和哥哥没有症状。作者指出，先证者的父母来自意大利的同一村庄，居民不到1000人，而且该疾病的发生在2代中显示出“准遗传”遗传。

Tein等人在一名18岁的女性患者中（1994年）描述了在长期运动和高脂饮食后发生的12和15岁的复发性胰腺炎。在16岁时复发性肌红蛋白尿发作后，通过培养的皮肤成纤维细胞研究发现CPT II缺乏（剩余活性为32％）。Tein等（1994年）得出结论，CPT II缺乏症可能是胰腺炎的病因，即使在没有明显的肌红蛋白尿的情况下，也应在鉴别诊断中予以考虑。

Handig等（1996年）报道了一个近亲CPT II缺陷家庭，其中3个受影响的成员表现出表型变异性。该先证者为男性，患有成人CPT II缺乏症的典型形式，伴有肌红蛋白尿的反复横纹肌溶解和血清肌酸激酶水平高达100,000 U / l以上。相比之下，一位表兄几乎没有症状，也从未发生过横纹肌溶解和肌红蛋白尿引起的急性肌肉损伤，尽管她受感染的姐姐在严重的肌肉损伤发作时已经去世，享年16岁。

Haap等（2002年）针对纯合子II缺乏症最常见的突变，对一名43岁纯合子妇女进行了一系列代谢研究（S113L; 600650.0002）。与女性对照组相比，该患者表现出正常的葡萄糖耐量，但严重胰岛素抵抗。基础脂解明显减少；碳水化合物的氧化在基础状态下最大程度地增加，并且在胰岛素刺激过程中没有进一步增加。相反，在胰岛素刺激期间实际上不存在脂质氧化，并且脂质氧化没有降低。出人意料的是，肌内脂质完全在对照组的范围内。作者得出结论，遗传性CPT II缺乏症的特征是胰岛素抵抗，这不能通过增加肌内脂质来解释。Haap等（2002年）得出结论，骨骼肌无法氧化长链游离脂肪酸具有深远的代谢后果，例如胰岛素抵抗。

Olpin等（2003年）指出，男性占肌病性CPT II缺乏症患者的88％。

Orngreen等（2005年）使用间接量热法和稳定同位素方法研究了CPT2基因具有复合杂合和杂合突变的患者的葡萄糖和棕榈酸酯燃料利用率。具有复合杂合突变的患者在休息时具有正常的长链脂肪酸氧化，但是在长时间的低强度运动中脂肪酸氧化严重受损。对单个CPT2突变杂合的三个个体显示出中等水平的损伤。数据表明，具有2个CPT2突变的人的能量缺乏症通过增强的肌肉糖原分解作用得到缓解。在CPT II缺乏症患者中，成纤维细胞中残留的CPT2酶活性为正常对照组的10％至36％，而具有单一CPT2突变的受试者为46％至65％。作者确定了E454X和D213G CPT2突变（600例患者中有600650.0015和600650.0016），其中2例患者报告了肌痉挛和横纹肌溶解的肌病症状。Orngreen等（2005年）得出结论，某些单CPT2突变的携带者可能在运动过程中出现症状，这与显性负效应相一致。

Deschauer等（2005年）提供了CPT II缺乏症的肌病形式的综述。在他们的28例患者中，运动引起的肌痛是最常见的症状（占96％的患者），而在21％的患者中未发现肌红蛋白尿。

▼ 诊断
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Gempel等（2002年）比较了9例CPT II缺乏患者的血清酰基肉碱与99例其他神经肌肉疾病和代谢疾病患者的串联质谱。CPT II缺乏症的光谱显示棕榈酰肉碱和油酰基肉碱的特征性升高，而酰基肉碱并未升高。在他们的研究中，棕榈酰基肉碱和油酰基肉碱与酰基肉碱的比率检测到所有CPT II缺陷，并将它们与血清酰基肉碱的非特异性变化区分开来。Gempel等（2002年）建议对血清酰基肉碱进行质谱分析作为一种快速筛查试验，应将其包括在复发性肌红蛋白尿，复发性肌无力和肌痛的患者的诊断检查中。

▼ 临床管理
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Bonnefont等（2009年）研究发现，苯扎贝特（一种常用的降血脂药）通过刺激突变基因的表达，恢复了轻度CPT2缺乏症患者肌肉细胞中正常脂肪酸氧化的能力。他们以每天3200毫克的剂量向6名患有轻度CPT2缺乏症的成年人服用苯扎贝特，持续6个月。主要终点是骨骼肌中脂肪酸的氧化水平。从治疗前后获得的肌肉活检标本中分离线粒体，并在棕榈酰L-肉碱（CPT2的特异性底物）存在下测量线粒体呼吸速率。在治疗前，棕榈酰L-肉碱的氧化水平显着降低（降低正常值的21％至54％），与CPT2缺乏症相一致。苯扎贝特治疗后，在6例患者中，该值显着增加（增加了60％至284％，P = 0.03）。此外，所有患者的骨骼肌中CPT2 mRNA均升高（增加20％至93％，P = 0.002），CPT2蛋白水平也升高。对患者成肌细胞的体外分析表明，将细胞暴露于苯甲酸盐后，脂肪酸氧化的初始缺陷（控制值的49％至75％）已得到完全纠正（P = 0.002）。在治疗前的6个月内，每位患者发生3至24次横纹肌溶解，在治疗期间，每位患者发生0至6次横纹肌溶解。生活质量调查表显示出较少的身体疼痛和较少的身体活动限制。CPT2蛋白水平也是如此。对患者成肌细胞的体外分析表明，将细胞暴露于苯甲酸盐后，脂肪酸氧化的初始缺陷（控制值的49％至75％）已得到完全纠正（P = 0.002）。在治疗前的6个月内，每位患者发生3至24次横纹肌溶解，在治疗期间，每位患者发生0至6次。生活质量调查表显示出较少的身体疼痛和较少的身体活动限制。CPT2蛋白水平也是如此。对患者成肌细胞的体外分析表明，将细胞暴露于苯甲酸盐后，脂肪酸氧化的初始缺陷（控制值的49％至75％）已得到完全纠正（P = 0.002）。在治疗前的6个月内，每位患者发生3至24次横纹肌溶解，在治疗期间，每位患者发生0至6次。生活质量调查表显示出较少的身体疼痛和较少的身体活动限制。在治疗前的6个月内，每位患者发生3至24次横纹肌溶解，在治疗期间，每位患者发生0至6次。生活质量调查表显示出较少的身体疼痛和较少的身体活动限制。在治疗前的6个月内，每位患者发生3至24次横纹肌溶解，在治疗期间，每位患者发生0至6次横纹肌溶解。生活质量调查表显示出较少的身体疼痛和较少的身体活动限制。Bonnefont等（2009年）表明，该初步研究的积极结果值得进行更大的临床试验。

▼ 分子遗传学
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在8例家族性复发性血红蛋白尿和CPT II缺乏的无关患者中，Taroni等人（1993）鉴定了CPT2基因的纯合突变（S113L；600650.0002）。DiDonato等报道了其中一名患者（1978）。在总共25例患有该疾病的患者中，Taroni等人（1993）在56％的突变CPT II等位基因中发现了S113L突变。Handig等（1996年）确定了来自近亲家庭的3名受影响患者的S113L突变的纯合性。

Deschauer等（2005）在46个突变的CPT II等位基因中的35个中发现了S113L突变（76％）。

Orngreen等（2005年）报道了一名患者，该患者患有应激性肌病性肉碱棕榈酰转移酶II缺乏症，由于CPT2基因的截断突变而杂合（600650.0015）。摄入酒精后，游泳前一天晚上没有食物，患者发生了横纹肌溶解。残留的CPT酶活性为对照值的46％，生化研究表明，长时间运动会导致脂肪酸氧化受损。