乳酸性酸中毒的遗传性肌病

有证据表明带有乳酸性酸中毒（HML）的遗传性肌病，也称为运动型不耐症的瑞典型肌病，是由ISCU基因的纯合或复合杂合突变引起的（611911） ，在12q23染色体上编码铁硫簇支架蛋白。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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乳酸性酸中毒的遗传性肌病是一种常染色体隐性遗传性肌肉疾病，其特征是儿童期开始运动不耐症，伴有肌肉压痛，痉挛，呼吸困难和心。生化特征包括乳酸性酸中毒，很少有横纹肌溶解症。它是一种慢性疾病，伴有肌肉表型的缓解和加重（Sanaker等人，2010年摘要）。

▼ 临床特征
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Larsson等人从瑞典北部的Umea 报道（1964年）描述了5个家庭的14例患有明显不同形式的肌病的患者。该病出现在儿童时期，并随着病情加重和缓解而呈慢性进程。它的特点是低物理性能。体力消耗引起早期疲劳，呼吸困难和心pit。在持续的工作中，肌肉会变得僵硬而柔软，出现抽筋，有时甚至无力。最严重的形式是广泛的虚弱，严重的酸中毒，有时还有肌红蛋白尿。对于工作量，血液中乳酸和丙酮酸的浓度成比例增加。所有受影响的人都是同胞，有些家庭有血缘关系。隐性继承被认为是可能的。Linderholm等（1969）报道了在相同家庭中的进一步发现。

Haller等（1991年）评估了来自瑞典北部同一沿海地区的22岁男子，这一点由Larsson等人确定（1964）和Linderholm等（1969年），具有与先前描述的患者相同的临床病史和相似的运动病理生理学。他患有终身运动不耐症，表现为过劳的运动性肌肉疲劳，呼吸困难和心pre，以及持续数日至数周的发作，增加了肌肉的可疲劳性，并伴有疼痛的肌肉肿胀和色素尿（肌红蛋白尿）。循环运动测试显示最大摄氧量低，相对于摄氧量而言，静脉乳酸和丙酮酸的增加过大，但最大运动中乳酸/丙酮酸的比率低。

Schapira等人研究的患者（1990）表现出一些相似之处。在那种情况下（参见251945），推测线粒体呼吸链的铁硫蛋白可能是由核基因编码的，并且单个编码序列中的突变可能导致双重缺陷。Haller等（1991）评论了一个事实，即心肌和脑以及血管平滑肌似乎可以避免SDH / aconitase的缺乏。

Reichmann和Angelini（1993）研究了25岁和19岁的2名患有肥厚型心肌病的兄弟。两者均表现出近端肌无力和肌电图肌病特征。CPK升高。肌肉组织化学显示肌膜下线粒体和脂质蓄积。无论是否进行横截面或纵向切片，所有肌肉纤维的SDH染色均为阴性。生化研究显示呼吸链中存在复杂的II型缺陷。

Kollberg等（2009年）报道了由芬兰母亲出生的患有肌病和乳酸性酸中毒的2个兄弟。与其他报告的患者相比，男孩的表型更为严重：从2岁开始均患有进行性和严重的肌肉无力以及肌肉消瘦。他们还显示了心脏受累的证据，伴有心电图改变和轻度心脏肥大而无扩张。Kollberg等（2009年）指出，男孩们并没有抱怨运动不耐，并建议他们太虚弱，甚至不会引起心动过速，心pit或呼吸急促等症状。

▼ 生化特征
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Wahren等（1979）证实了运动中乳酸和丙酮酸浓度的显着增加，超过了健康对照者的少量增加。此外，运动过程中动脉丙氨酸浓度升高，而在相同工作量的对照组中未观察到变化。

Linderholm等（1990年）研究了患有这种情况的年轻妇女在运动至筋疲力尽之前和之后采集的肌肉活检标本。运动后观察到明显的乳酸原糖分解产生乳酸，发现几乎所有的I型纤维都缺乏糖原。琥珀酸脱氢酶（见185470）低，而3-OH-酰基-CoA-脱氢酶，磷酸果糖激酶，磷酸化酶和乳酸脱氢酶的活性正常。在电子显微镜下，线粒体显示出典型的线粒体肌病异常。

在22岁的瑞典患者中，Haller等人（1991）进行的分离骨骼肌线粒体研究表明，琥珀酸氧化与正常谷氨酸氧化显着受损，这暗示着线粒体呼吸链复合体II水平的代谢缺陷。通过组织化学和生化测定发现琥珀酸脱氢酶的缺乏，证实了骨骼肌中复合物II的缺陷。免疫印迹分析显示少量的30-kD（铁-硫）和13.5-kD蛋白与复合物II的70-kD蛋白接近正常水平。琥珀酸脱氢酶缺乏与线粒体乌头酸酶水平降低有关（ACO2; 100850）进行了酶和免疫学评估，而其他三羧酸循环酶的活性与正常受试者相比有所增加。患者的线粒体中铁沉积异常。Haller等（1991）据推测，由于琥珀酸脱氢酶和乌头酸酶活性的缺乏，三羧酸循环产生NADH的速率很低，因此这种疾病的运动异常代谢和循环反应与肌肉氧化磷酸化严重受损有关。复合物II由2个大亚基组成：一个70 kD的黄素蛋白和一个30 k​​D的含铁硫的蛋白质，其中包含SDH，以及2个较小的亚基，据信与SDH附着于线粒体内膜有关。与其他呼吸链复合物不同，复合物II的所有亚基都编码在核基因组上。SDH和乌头酸酶有共同的铁硫中心。

在随后的报告中，Hall等人（1993）报道了他们的患者线粒体的其他酶促和免疫学特征（Haller等，1991）。除了严重的复合物II缺乏症（表现为琥珀酸脱氢酶和琥珀酸：辅酶Q氧化还原酶活性分别降低至正常水平的12％和22％）外，复合物III活性降低至正常水平的37％，而罗丹ese活性降低至正常水平的48％。复合物I的免疫印迹分析显示缺乏几种肽，复合物III的免疫印迹显示线粒体中成熟Rieske蛋白水平显着降低，而其胞质中前体蛋白水平升高，表明线粒体摄取不足。乌头酸的免疫反应性也很低。霍尔等（1993） 将这些数据解释为表明含有铁硫簇的一组蛋白质的合成，导入，加工或组装普遍存在异常。

Sanaker等（2010）报告了一名患有该疾病的挪威妇女，她的7044G-C突变是纯合子（611911.0001）。骨骼肌样品中线粒体复合物I，II和III的活性降低，而培养的成肌细胞和成纤维细胞的活性几乎正常。蛋白质印迹分析表明，肌肉，成肌细胞和成纤维细胞中的ISCU I型降低。患者成肌细胞（对照组的20％）中ISCU mRNA的稳态水平显着降低，肌肉（对照组的54％）中度降低，成纤维细胞则正常。含有外显子5、5A和6的突变体转录本是患者肌肉中占主导地位的物种（90％），尽管也发现外显子5和6的正常转录本水平较低（10％）。对照样品也具有低水平的突变体转录物，表明该突变增强了先前存在的弱剪接位点。患者的血液，成肌细胞和成纤维细胞的转录本数量相等。与对照相比，患者的肌肉还特别显示了线粒体含量的增加，这可能代表了一种补偿机制。这些发现表明，正常剪接的转录本和异常剪接的转录本之间的比率对于确定缺陷的组织特异性很重要。

▼ 遗传
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在瑞典北部2个地理上分开的地区居住的9个家庭的19个成员中，已有遗传性肌酸伴乳酸性酸中毒的报道。通过使用瑞典独特的历史档案，包括来自多个瑞典北部教区的宗教会议记录，Drugge等人（1995）可以追溯到包括9个案例在内的9个家庭的祖先，可以追溯到一些生活在300年前的重要夫妇。过去没有发现共同的单身夫妇或家庭之间的共同联系。遗传方式被认为是常染色体隐性遗传。在9个受影响的同胞中，有45个同胞中有19个受到影响。

▼ 临床管理
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Kollberg和Holme（2009）证明，特异地靶向由突变诱导的ISCU基因中激活的隐蔽剪接位点的反义寡核苷酸（611911.0001）能够在源自纯合突变患者的培养成纤维细胞中恢复正确的阅读框架。在细胞中的恢复是稳定的，正确剪接的mRNA在21天后仍然是主要的RNA种类。

▼ 测绘
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Mochel等（2008年）发现来自瑞典北部的3个家庭的3例患有乳酸性酸中毒的肌病患者共有一个纯合子区域，并证实了其单倍型。Haller等人对这些患者之一进行了广泛的研究（1991）和Hall等（1993年），另一个是Drugge等人研究的家庭成员（1995）。孤立地，奥尔森等（2008）在15名受影响成员映射为瑞典肌病轨迹到染色体12q23.2-q24.11（在D12S84最大LOD值为5.26）从9个科报道Larsson等人（1964）和Linderholm等（1969年，1990年）。

▼ 分子遗传学
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Mochel 等人在染色体12q24.1的一个纯合子的共同区域内（2008年）在3例患有乳酸性酸中毒的肌病患者的ISCU基因中鉴定出内含子G到C的转化（7044G-C; 611911.0001）。这种纯合突变增强了弱的剪接受体位点，并导致ISCU mRNA和蛋白水平降低，从而对铁硫蛋白和细胞内铁稳态产生了不利影响。Larsson等报道了9个家庭的15个受影响成员（1964）和Linderholm等（1969年，1990年），Olsson等（2008）孤立地确定了在ISCU基因的内含子5的G对C转换的纯合性。

在患有肌病和乳酸性酸中毒的两个兄弟中，Kollberg等人（2009年）确定了ISCU基因中常见的内含子突变（7044G-C）和错义突变（611911.0002）的化合物杂合性。骨骼肌线粒体的蛋白质印迹分析显示，两兄弟中的ISCU蛋白水平仅略微降低，这表明错义突变会产生无功能的蛋白。