先天性纤维型比例失调

先天性纤维型比例失调（CFTD）肌病是一种遗传异质性疾病，其中骨骼肌活检中的1型肌肉纤维相对于2型纤维相对萎缩。但是，这些发现不是特异性的，可以在许多不同的肌病和神经病情况下发现。Clarke and North（2003）指出，诊断为“先天性纤维型比例失调”为一种疾病是一种排除。他们还建议将非特异性组织学检查结果称为“纤维大小不均”，因此对于那些找不到继发原因的病例，保留术语CFTD。

先天纤维类型歧义（CFTD）可能是由ACTA1（102610），SEPN1（606210）或TPM3（191030）基因中的突变引起的。

SEPN1基因中的突变也会引起刚性脊柱肌营养不良（RSMD1; 602771），这表明临床上与CFTD重叠。

另请参阅CFTDX（300580），已将其对应到Xq13.1-q22.1染色体。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Brooke（1973）报告了12例病例，并创造了“先天性纤维型比例失调”一词。所有患者均患有1型肌纤维萎缩，其比2A型或2B型肌纤维小至少12％。临床特征包括先天性肌张力低下，全身无力和failure壮。其他特征还包括长而瘦的面部，脊柱侧弯，上-弓和多个关节挛缩。一名患者的父母患病。

Cavanagh等（1979）描述了9名先天性纤维型失调儿童。低钾血症，关节松弛和先天性髋关节脱位是通常的特征。肌肉活检显示1型纤维比最大的2型纤维小至少13.5％。该疾病的自然病程是可变的，有些孩子有致命的呼吸系统事件。1例父母是表亲。据说一位母亲在童年时期双腿无力，另一位患者据说有2位受影响的父亲堂兄弟。

Somer（1981）报告了一个22岁的男人，他的肌肉无力，有包括脊柱侧弯在内的类迷迭香特征。他曾是个懒的婴儿。他曾担任电视技术员，但无法举起电视。肌肉活检显示1型纤维小于2型纤维。2A型纤维显示代偿性肥大，而2B型纤维缺乏。

贾菲（Jaffe）等（1988）描述了这种疾病在一个12岁的男性和他的婴儿妹妹。父母很健康，没有亲戚关系。

Vestergaard等（1995）报道了一个家庭，其中三个儿子中有两个儿子患有CFTD和胰岛素抵抗性糖尿病。该兄弟在研究时分别为15岁和8，均来自非血缘健康父母。两者都延迟了里程碑和肌肉无力。两种先证者均在6岁时对CFTD进行了诊断。肌肉活检显示74％的直径为16微米的小型1型纤维和26％的直径为22微米的2型纤维。未见肾上腺体。体格检查显示普遍的肌肉萎缩和多毛症。在先证者1中13岁和先证者2 6岁时偶然发现了糖尿和餐后高血糖。两者都没有症状。父亲表现出较低的胰岛素抵抗程度，对肌肉胰岛素受体功能的研究表明受体激酶活性严重受损。

克拉克和诺斯（2003）通过全面的文献回顾和分析阐明了CFTD的定义。在218例肌肉活检中纤维大小不均的报告病例中，他们根据以下纳入标准将67例病例归类为CFTD：（1）临床肌无力和/或肌张力低下；（2）1型平均纤维直径比至少小12％ 2型平均纤维直径。排除标准包括临床信息不足；肌肉或神经系统并存的疾病；存在2个或更多的综合征特征；肌肉营养不良的组织学特征；2型光纤的变异系数大于250。在大多数情况下，肢体无力在肢带和近端肌肉群中最大，尽管许多儿童普遍存在肌肉无力。面部无力（42％），眼肌麻痹（19％），和严重的呼吸系统感染（18％）。普遍报道长脸和高弓形味觉。反射通常减弱或消失。许多患者在出生时或发育后期会出现踝部挛缩（10例），手指（4例），臀部（3例），肘部（3例）和膝盖（2例）。15例患者出现脊柱侧弯。只有2例有心脏受累的患者：分别是扩张型心肌病和心房颤动（Banwell等，1999）。两名患者患有智力障碍，三名男性患有隐睾症。50名患者的1型纤维直径比2型小25％，这些患者的临床表型趋于严重。43％的家庭有家族病史，这表明遗传学可能在部分患者中起作用。

Laing等（2004年）从肌肉库中发现了3名无关的严重CFTD患者。这些患者的纤维大小不均介于45％至54％之间，远远超过了12％的最低水平。临床记录显示，所有3例患者均患有呼吸功能低下的新生儿肌张力低下，最终需要机械通气。也有明显的近端肌肉和面部无力。2例患者的上颚弓高，面部细长，1例患者出现脊柱侧弯。所有患者均无眼肌麻痹或心脏受累。两名患者分别在1.1岁和3.5岁时死亡，第三名在3岁时卧床不起。每个患者在ACTA1基因（所携带的不同的杂合突变102610.0011 - 102610.0013）。

Sobrido等（2005年）报道了一个CFTD西班牙大家庭以常染色体显性遗传的方式。25个受检查的家庭成员中有7个受到影响。缓慢进行性肌肉无力的发作是在儿童早期，表现为笨拙和奔跑困难，爬楼梯以及从地板上站起来。成年后，所有患者均保持孤立的行走，但步态蹒跚，近端和下肢近端无力和萎缩，以及反射减退或反射减弱。值得注意的是，没有一个受影响的个体有新生儿呼吸困难或吮吸困难。MRI研究显示近端肌肉体积减少和脂肪浸润。肌电图显示肌病性改变。2名受影响个体的骨骼肌活检显示CFTD的特征性发现，而无营养性改变。在ACTA1基因的编码序列中未发现突变。

克拉克等（2006年）报道了两个姐妹，分别为32岁和30，被诊断患有先天性纤维类型不均。骨骼肌活检显示1型纤维比2型纤维小至少12％，并且没有证据表明存在多微核疾病或RSMD1典型的其他发现。在临床上，这些妇女患有严重的先天性肌病，在婴儿期出现渐进性肌张力低下，进行性脊柱侧弯，进行性呼吸障碍和骨质减少。一名妇女坐在轮椅上，二十多岁时双侧髋部骨折。两名患者的葡萄糖耐量试验均异常，并且生化异常提示胰岛素抵抗。

▼ 遗传
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Fardeau等（1975年）报道了一个CFTD家庭，父亲和2个姐妹受到影响。

Curless and Nelson（1977）在同卵双胞胎中描述了这种形式的肌病。尽管在同胞中发生这种情况和父母的血缘关系表明常染色体隐性遗传，但库拉等人报道了父母的参与指向常染色体显性遗传（1980）和Sulaiman等人（1983）。

▼ 细胞遗传学
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Gerdes等（1994年）报道了一个患有先天性纤维型失调的孩子，他出生时患有多发性先天性关节炎，髋关节脱位和轻度脊柱侧弯。到5岁时，她已经出现明显的肌肉无力。细胞遗传学分析确定了由临床健康母亲遗传的平衡染色体易位t（10; 17）（p11.2; q25）。排除了母亲在10号染色体或17号染色​​体上的单亲二体性二聚体。尽管母亲的肌肉力量和质量正常，但肌肉活检显示1型纤维占优势，而肌电图显示肌病性改变。Gerdes等（1994） 提示该家族中先天性纤维类型的歧义主要是遗传性的，具有可变的表达能力，并且易位断点可能代表候选基因区域。

1p36染色体缺失综合征（607872）的特征是肌张力低下，中度到重度发育和生长迟缓以及特征性颅面畸形（Shapira等，1997；Slavotinek等，1999）。肌张力低下和运动发育迟缓几乎是该综合征的特征。Colmenares等（2002）提出SKI原癌基因（164780）可能会导致1p36缺失综合征常见的表型，特别是面部facial裂。滑雪-/-小鼠表现出让人联想到该综合征的特征。冈本等（2002年）描述了1p36缺失综合征的患者，其中FISH证明SKI基因已缺失。该患者是一名4岁的日本女孩，其出生时表现出畸形特征，右先天性髋关节脱位需要手术治疗。在7个月大时发现扩张型心肌病。在肌肉活检中诊断出先天性纤维型比例性肌病。

▼ 分子遗传学
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Laing等在3名无关的严重CFTD肌病患者中进行了研究（2004）确定了ACTA1基因中的3个不同的突变（D292V，102610.0011 ; L221P，102610.0012 ; P332S，102610.0013）。作者报告说，ACTA1突变约占其病例总数的6％，表明遗传异质性。

在2名患有CFTD的女性中，Clarke等人（2006）在SEPN1基因（G315S; 606210.0008）确定了纯合突变。以前曾在RSMD1患者中报道过这种突变。

克拉克等（2008年）在骨骼肌活检中纤维类型不相称的先天性肌病的6个无关家庭的受影响成员中，鉴定出5个不同的杂合TPM3突变（参见，例如191030.0005；191030.0007；191030.0008）。在23个不相关的先证者中鉴定出突变，这使得TPM3成为迄今为止CFTD的最常见原因。

关联待确认

有关CFTD与PTPLA基因变异之间可能关联的讨论，请参见610467.0001。

▼ 发病机理
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Clarke等人使用质谱和凝胶电泳检查患者的骨骼肌（2007年）确定D292V-和P332S-肌节蛋白分别占肌节肌节蛋白总量的50％和25％至30％。体外试验表明，D292V-肌节蛋白由于肌节蛋白和原肌球蛋白之间的异常相互作用而导致运动能力降低，原肌球蛋白稳定在“关闭”位置。但是，P332S-肌节蛋白未观察到类似的结果，这表明原肌球蛋白功能障碍可能不是CFTD中的常见机制。细胞转染研究表明，突变蛋白掺入肌节蛋白丝中，不会导致肌节蛋白聚集增加或肌节破坏。克拉克等（2007年） 得出的结论是，导致CFTD的ACTAA1突变会通过干扰肌节功能而不是结构而导致功能弱化。