钾通道，电压门控，振荡蛋白相关亚族，成员 4; KCNA4
- 钾通道，胎儿骨骼肌
- 钾通道，A 型
- 钾通道，快速失活
- 钾通道，心脏
- 钾通道 2；PCN2
- HK1
HGNC 批准的基因符号：KCNA4
细胞遗传学位置：11p14.1 基因组坐标（GRCh38）：11:30,009,729-30,017,029（来自 NCBI）
▼ 描述
从功能和结构的角度来看，钾通道代表了最复杂的一类电压门控离子通道。它们存在于所有真核细胞中，具有多种功能，包括维持膜电位、调节细胞体积和调节神经元的电兴奋性。钾通道的延迟整流功能允许神经细胞在动作电位后有效地复极化。在果蝇中，已鉴定出 4 个序列相关的 K+ 通道基因——Shaker、Shaw、Shab 和 Shal。每一个都已被证明具有人类同源物（Chandy 等人，1990；McPherson 等人，1991）。
▼ 克隆与表达
大鼠基因组编码与果蝇 Shaker 通道同源的钾通道（K 通道）家族（RCK）（Stuhmer 等，1989）。该大鼠 K 通道家族中只有 1 个成员 RCK4 被发现表达 A 型（即快速失活）K 通道。菲利普森等人（1990）提供了与RCK4相关的胎儿骨骼肌钾通道相对应的cDNA序列。预测的 653 个氨基酸的 PCN2 蛋白与 PCN1（176267） 具有 55% 的序列同一性（Philipson et al., 1991）。塔姆昆等人（1991） 克隆了全长人类 cDNA，与 RCK4 具有 97% 的同一性，并将其称为 HK1。HK1 mRNA 在心脏中表达，特别是在心房和心室中。所以，
通过在人体组织板上进行 RT-PCR，Kaya 等人（2016） 观察到 KCNA4 在大脑中高表达，但在睾丸、肺、肾、结肠和心脏中低至中等表达。此外，在成年雌性小鼠的大脑、晶状体和视网膜组织中也检测到了 Kcna4。
▼ 测绘
格兰迪等人（1992） 将 KCNA4 基因定位到染色体 11p14-p13。Gessler 等人使用 PCR 技术（1992） 通过体细胞杂交研究和脉冲场凝胶电泳（PFGE） 制作了基因组 HK1 DNA 探针，以将基因定位在 11p14 上。体细胞杂交分析表明该基因位于 WAGR 区域（参见 194072）。PFGE 分析以及与该区域完善的 PFGE 图谱的比较将该基因定位于 11p14，距 FSHB（136530） 端粒 200 至 600 kb。因此，由于 FSHB 基因位于 11p14，靠近 11p13/p14 边界，因此 HK1 基因可以分配到该条带的近端部分，即 11p14.1。根据对导致该区域缺失的 WAGR 病例的观察，Gessler 等人（1992） 得出结论，HK1 的半合子缺失可能几乎没有表型效应，也许是因为对该基因表达水平的控制要求不太严格。HK1 基因位于错误的位置，可能是长 QT 综合征的候选基因（LQT1；192500）。
菲利普森等人（1993） 通过一系列减少的人-小鼠体细胞杂交和同位素原位杂交的组合，将钾通道基因（他们将其标记为 KCNA4）定位到 11q13.4-q14.1。
▼ 基因功能
Gu 等（2003） 发现 Kv1 轴突靶向需要其 T1 四聚化结构域。当与非极化 CD4（186940） 或树突状转铁蛋白受体（TFR; 190010） 融合时，Kv1.1（176260）、Kv1.2（176262） 和 Kv1.4 的 T1 结构域促进其轴突表面表达。此外，Kv1.2 T1 结构域中的突变消除了与 Kv-β-2（601142） 的关联，损害了 CD4-T1 融合蛋白的轴突靶向，但不损害表面表达。作者得出结论，Kv-β 与 Kv1 T1 结构域的正确关联对于轴突靶向至关重要。
不同的 α 和 β 亚基之间的组合关联被认为决定了 Kv 通道是否充当非失活延迟整流器或快速失活 A 型通道。奥利弗等人（2004） 表明膜脂可以将 A 型通道转换为延迟整流器，反之亦然。磷酸肌醇，特别是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2），通过固定失活结构域来消除 A 型通道的 N 型失活。相反，花生四烯酸及其酰胺 anandamide 赋予延迟整流器快速电压依赖性失活。奥利弗等人（2004） 得出结论，脂质对 Kv 通道门控的双向控制可能为神经系统中电信号的动态调节提供机制。
桑德斯等人（2020） 发现大鼠海马神经元中棕榈酰酰基转移酶（PAT） Zdhhc14（619295） 的发育表达谱与 Kv1 型钾通道的发育表达谱几乎相同。Zdhhc14 在神经元中充当 Kv1.1、Kv1.2 和 Kv1.4 的主要神经元 PAT，并且是轴突初始段（AIS） 靶向这些通道亚基所必需的。由于 Zdhhc14 主要定位于高尔基体，Kv1 通道亚基的棕榈酰化发生在海马神经元的高尔基体中，而不是直接在 AIS 处。此外，敲除分析显示，Zdhhc14 的缺失减少了外向电流（这可能是由电压依赖性钾通道介导的），并增加了大鼠海马神经元的动作电位放电。
▼ 分子遗传学
沙特的一个近亲家庭患有小头畸形、白内障、智力发育障碍和肌张力障碍伴纹状体异常（MCIDDS; 618284），最初由 Al-Owain 等人报道（2013），卡亚等人（2016） 鉴定了 KCNA4 基因（R89Q; 176266.0001） 中的错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离。功能分析表明，与野生型 KCNA4 相比，突变通道的全细胞电流降低。
▼ 历史
Klocke 等人（1993）列出了KCNA8基因（KCNQ1;607542），由其他人定位到11p，与KCNA4相同。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.
0001 小头畸形、白内障、智力发育受损和肌张力障碍伴纹状体异常（1 个家族）
KCNA4、ARG89GLN
来自沙特近亲家庭的 4 名同胞患有小头畸形、白内障、智力障碍和肌张力障碍伴纹状体异常（MCIDDS; 618284），最初由 Al-Owain 等人报道（2013），卡亚等人（2016） 鉴定了 KCNA4 基因中 c.266G-A 转换（c.266G-A，NM_002233）的纯合性，导致第二个低复杂性片段结构域内的 arg89 到 gln（R89Q） 取代。他们未受影响的表亲父母和 2 个未受影响的同胞的突变是杂合的，在 428 名对照中未发现这种突变，但在 ExAC 数据库中以杂合状态出现了两次。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析显示，与野生型通道相比，突变型通道的全细胞平均电流振幅显着降低，表明 R89Q 导致 Kv1.4 通道功能丧失。
