小核肌病伴外眼肌麻痹

多微核病（MMD）是一种遗传性神经肌肉疾病，在病理上是通过沿肌肉纤维纵轴的有限范围分布的线粒体氧化活性降低的多个区域而存在的，即所谓的“微核”。这些区域显示肌小节紊乱和线粒体耗竭。通常，不存在营养不良迹象，例如肌纤维坏死或再生或明显的肌内膜纤维化。MMD是一种病理诊断，显示出临床和遗传异质性。受影响的个体具有先天性肌病的临床特征，包括新生儿肌张力减退，运动发育延迟以及普遍的肌肉无力和肌萎缩，其进展缓慢或保持稳定（Ferreiro和Fardeau，2002）。

尽管存在表型变异性，但RYR1基因具有隐性突变的患者通常表现出严重的先天性肌营养不良症并伴有眼肌麻痹。一些患者可能会在子宫内出现胎儿运动障碍，关节变态和肺发育不全，从而导致胎儿或围产期死亡（McKie等，2014）。隐性RYR1突变患者的骨骼肌活检显示出可变的特征，包括中央核心（Jungbluth等，2007），先天性纤维型歧义（CFTD）（Monnier等，2009）和中央核肌病（Wilmshurst等。 ，2010年）。

有证据表明外部眼肌麻痹的小核肌病是由19q13号染色体上RYR1基因（180901）的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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恩格尔（Engel）等人（1971）首次报道了2个患病同胞的多微核肌病。该疾病是一种先天性肌病，在病理检查中与肌肉纤维多灶性变性有关。

Swash和Schwartz（1981）报告了2个兄弟和一个姐妹患有先天性肌病，临床上以近端无力和外部眼肌麻痹为特征，组织学上以多核和骨骼肌交叉条纹的局灶性区域为特征。另外两个姐妹和父母双方在临床上均正常。兄弟两人的上颚呈拱形。一个患病较严重的兄弟在14岁时出现了与支原体肺炎相关的呼吸衰竭，需要机械通气3天。

Bethlem等（1978）指出2名同胞（他们的C族）的外部眼肌麻痹，其中肌肉活检显示多核和横纹的局灶性丧失。中央核（见117000）比Swash和Schwartz（1981）观察到的病变要长，尽管横向尺寸重叠。此外，在中枢核心疾病中，每根纤维通常仅包含1个核心病变，并且异常仅限于I型纤维。Swash和Schwartz（1981）指出，先前报道的眼肌麻痹伴有核心样病变的患者均具有横纹的局灶性丧失，这是有或没有多核的突出特征（Engel等，1971 ;Van Wijngaarden等，1977；Bethlem et al。，1978）。作者认为这种疾病是遗传上与众不同的多核疾病亚型。

Tein等（1999年）报道了一个轮椅绑定的13.5岁的以色列女孩患有眼肌麻痹的多核肌病，该女孩缺乏短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD；201470）。3岁时进行的三头肌肌肉活检的电子显微镜检查显示，多核和微核区域的线粒体减少，伴有肌原纤维杂乱，丢失和Z谱带流。

在19例小核肌病中，Jungbluth等人（2000年）报道2完全外部眼肌麻痹和严重的表型，包括肌张力低下和面部，轴向和近端无力。

在38例经组织学证实为小核肌病的患者中，Ferreiro等人（2000年）报道了3例具有先天性全身性关节炎的产前发作形式，作者认为这是MMD的不同亚型。其他特征还包括多头畸形，突出的鼻根，斜睑裂，高弓形上颚，低位的耳朵和短颈伴轻度翼状col肉。两个兄弟也有一个钟形的胸腔，双侧隐睾症和一个手掌折痕。所有3例患者均以中度为主的中轴肌无力，早期严重后凸畸形或后凸畸形和呼吸肺活量降低为特征。

在一次有关多微核疾病的国际研讨会上，Ferreiro和Fardeau（2002）报告了4名严重眼外肌麻痹的患者，其严重程度与典型的疾病相似，还涉及广泛的肌肉受累。在这一组中，面部无力，特别是下面部的无力是严重的。

Jungbluth等（2005年）报道了来自5个家庭的11例多微芯核病和外眼肌麻痹患者。Swash和Schwartz（1981）曾报道过其中一个家庭。。所有患者均表现出相当均一的临床表型，在新生儿期或与喂养和呼吸困难有关的婴儿早期出现明显的普遍性肌张力低下和无力。来自1个家庭的两名患者表现出产前症状，胎儿活动减少，羊水过多和积水减少。大多数人在儿童时期表现出运动发育迟缓和跑步困难；一些患者还报告了步行距离有限。患者显示颈部和肩带肌肉萎缩。肌无力在轴向肌群和近端肌群与远端肌群中最为明显。外眼肌麻痹主要影响向上和侧面的注视。6例感冒使虚弱加剧。其他特征包括韧带松弛，中度脊柱侧弯和中度呼吸功能受损。血清肌酸激酶正常。骨骼肌活检显示非特异性肌病性改变，纤维大小不一，中央成核增加。1型和2型纤维均显示出多芯和单芯病变，这些病变扩大了整个纤维的直径，但通常没有在整个纵轴上延伸。局灶性丧失了横纹和正常肌原纤维模式的混乱。5例患者的腿部肌肉MRI分别显示肌腱和腓肠肌相对于缝线和比目鱼肌相对稀疏。局灶性丧失了横纹和正常肌原纤维形态的混乱。5例患者的腿部肌肉MRI分别显示肌腱和腓肠肌相对较于缝线肌和比目鱼肌相对稀疏。局灶性丧失了横纹和正常肌原纤维形态的混乱。5例患者的腿部肌肉MRI分别显示肌腱和腓肠肌相对较于缝线和比目鱼肌较稀疏。

Monnier等（2008年）报道了9个无关的非近亲家庭，其中受影响的个体由于RYR1基因的双等位基因突变而导致了严重的隐性肌病。临床表现是可变的：4位先证者显示出与严重的呼吸系统疾病有关的非常严重的新生儿肌张力减退，而其他5位先证者具有相对中等或中等的表型。所有记录的患者都累及眼外肌，其他可变特征包括面部截瘫，肌萎缩，脊柱侧弯，驼背和关节挛缩。骨骼活检显示核心病变，其大小和纵横比从小到大弥漫性核心，在纵轴上延伸了不同的距离。其中一名患新生儿的男性表现为轻度间歇性3-甲基谷氨酸酸尿症，这是一种非特异性的发现。180901.0022和180901.0032），反映出RYR1蛋白的关键功能降低至50％以下。所有杂合子携带者在临床上均不受影响。

病理变异

Jungbluth等（2007年）报道了一个16岁的女孩，她有新生儿肌张力低下，肌肉无力和新生儿期进食困难的病史。她推迟了运动发育，并失去了在14岁时不受支持的站立能力。体格检查显示肌病相，眼外无力，全身肌肉消瘦和无力。1岁时的骨骼肌活检显示1型纤维的肥大，细胞核集中，无坏死。当时，核样结构尚不明显，提示临床诊断为中心核肌病。但是，在8岁时进行的活检显示纤维类型变化，某些纤维的中心核以及类似于中心核心的氧化酶染色的中心丢失（117000）。分子分析确定了RYR1基因的杂合突变。Jungbluth等（2007）指出，骨骼肌活检结果（例如中心核和中央核）是非特异性的，可以发生在遗传上不同的疾病中，并且与RYR1基因突变相关的疾病的组织学特征可能包括混合的病理特征，这些特征也可能在时间。

Monnier等（2009年）报道了一位患有整体性肌张力低下，四肢完全无法活动，青蛙姿势和喂养困难的新生男性。他全身肌肉无力，影响到轴向和面部肌肉，导致失忆和睁开眼睛困难。有轻度的远端关节变态，但没有颅面异常。他患有进行性呼吸衰竭，并在2个月大时死亡。骨骼肌活检显示纤维大小可变，大约有10％的纤维具有内部核，并且I型纤维占优势，对应于先天性纤维类型不均。尽管没有确定的核心存在，但观察到局灶的，不确定的氧化活性缺乏，这可以解释为非典型核心。电子显微镜显示肌原纤维灶性丢失和Z波段流的肌节杂乱的小灶。诊断为非典型多中心型肌病。分子分析确定了RYR1基因中2个突变的化合物杂合性，其中1个是大的基因组缺失。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。

Wilmshurst等（2010年）报道了17例与RYR1突变有关的中心核肌病的临床病理诊断。十二个来自南非，五个来自欧洲国家。除1例外，其余均从新生儿肌张力减退和无力起病，并且大多数有进食困难。经常有胎儿运动减少的报道。临床特征包括运动发育迟缓，只能坐着或走路，眼外肌受累，近端肌无力和频繁呼吸道感染。8个只能坐着，8个只能步行，1个都没有。球囊受累也很常见，需要进行胃造口术3次。三例患者出现脊柱侧弯。所有患者的外观相似，有肌病性相，嘴形倒V形和上睑下垂。骨骼肌活检显示约10％的纤维具有中心核和1型纤维占优势。也有2型肥大，纤维类型不均衡。在早期的活检中，没有人具有核心样结构，但是，在接受随访的3名患者中，有2名出现了轻度的中枢或小核。另外，大多数活检显示出氧化异常的中央积累。电子显微镜研究显示Z线流动，并且5具有明显的核样结构。Wilmshurst等（2010年）注意到与Jungbluth等人报道的患者的表型重叠（2007）和Monnier等（2008）。

克拉克等（2010年）在7个家庭中有4个受影响的成员中发现了复合杂合性RYR1突变，这些成员患有先天性肌病，其特征是先天性纤维活检在肌肉活检中占了比例。所有患者在出生或儿童早期就表现出严重的肌肉无力和肌病的多变但普遍的特征，包括肌病性相，眼肌麻痹，上high弓和呼吸功能不全。与2型纤维相比，肌肉活检显示1型纤维萎缩。其他病理特征包括内在核化和肌原纤维紊乱。肌肉成像显示，臀大肌，股外侧肌，大内收肌和比目鱼肌受累较大，股直肌，半腱肌、,肌，胫骨前肌和腓肠肌相对较少。克拉克等（2010年）得出结论，RYR1突变是CFTD的相对常见原因。

近藤等（2012年）报道了一名日本男婴，患有严重的先天性肌病，与RYR1基因的复合杂合突变有关。胎儿期由于颈部半透明，胎儿运动障碍和羊水过多而变得复杂。出生后，他表现为全身性肌张力低下，紫和心动过缓，需要插管。据悉，他的脸庞狭窄，面部肌肉无力，上颚弓高，眼肌麻痹和蛙脚姿势。其他特征还包括微阴茎，发育不良的阴囊和隐睾症。尽管他在婴儿期有严重的发育迟缓，但后来又恢复到正常水平。但是，他没有眼睛或吞咽动作。在1岁9个月大时，他的表情富于表情，四肢活动活跃，但机械通气，无法坐着说话。他显示出一些社会发展。肌肉活检显示胞浆肾上腺小体和非常小的1型纤维，这是主要的纤维类型（71％）。没有观察到中央核或小核。通过大规模平行测序鉴定RYR1突变，并通过Sanger测序证实。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。近藤等（2012年）评论说，RYR1突变通常与肾上腺棒的病理发现无关，但先天性肌病在表现上可能是异质的。

致命胎儿运动因子表型

McKie等（2014年）报道了3个亲缘关系不密切的近亲家庭，他们反复发生胎儿运动障碍，导致终止妊娠或子宫内致死。这些家庭分别是荷兰裔，巴基斯坦裔和巴勒斯坦裔。产前超声显示胎儿运动不全，关节挛缩和颈部半透明性增加。验尸检查显示关节软化，肺发育不全，囊性湿疹，经常有马蹄内翻足。一些受影响的胎儿具有翼状ery肉和/或畸形的面部特征，例如过度肌肉痉挛，睑裂向下倾斜，耳朵低位和c裂。宫内生长不受限制。2个患病同胞的骨骼肌活检显示纤维丢失，纤维大小变异性增加，纤维化引起的内膜间隔增加以及1型纤维萎缩的趋势。

▼ 分子遗传学
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Monnier等（2003年）发现一名患者的RYR1基因有一个纯合的剪接突变（180901.0025），该患者已被诊断为多微芯先天性肌病伴眼肌麻痹。这个十二岁的男孩的父母是最早的堂兄，患有“特别严重的经典MMD形式，伴有轻微的外眼活动受限”。

在来自3个具有多微核病和外眼肌麻痹的家庭的受影响成员中，包括Swash和Schwartz（1981）报告的家庭，Jungbluth等人（2005年）确定的等位基因突变的RYR1基因（180901.0026 - 180901.0029）。

Wilmshurst等[ 17]在临床病理诊断为中心核肌病（CNM）的患者中（2010）在RYR1基因鉴定的突变（见，例如，180901.0035 - 180901.0037）。除3例患者中均未发现第二个致病等位基因外，所有患者均发现了无义和错义突变的复合杂合性。十二名患者来自南非，单倍型分析表明一些突变等位基因的创始人效应。从诊断为CNM的24例较大患者中确定了17例患者，表明RYR1突变可解释这种肌病亚型。

McKie等在36个有胎儿运动不全/致命翼状syndrome肉综合征的家庭中，有3个（8.3％）（2014）识别在RYR1基因（3个不同的纯合无义或基因内的缺失突变180901.0039 - 180901.0041）。McKie等（2014年）建议，即使没有特定的RYR1相关疾病的组织病理学指标，也应在严重的早期致命胎儿运动缺乏的情况下进行RYR1突变分析。

▼ 发病机理
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周等（2013年）发现隐性RYR1突变患者的骨骼肌中RYR1转录本和蛋白质的水平降低。尽管二氢吡啶受体（DHPR）的α亚基CACNA1S（114208）的mRNA水平正常，但患者肌肉中DHPR的蛋白水平降低，并且破坏了骨骼肌中DHPR-RYR1的共定位。用RYR1 siRNA转染的人类成肌细胞证实，敲低RYR1不仅下调DHPR，而且还下调参与兴奋收缩（EC）偶联的其他蛋白质的表达。所有3种1,4,5-三磷酸肌醇受体（ITPR1，147265 ; ITPR2，600144 ; ITPR3，147267）。但是，ITPR钙通道的上调不能弥补RYR1介导的钙释放的缺乏。结果表明，RYR1缺乏症可引起EC解偶联并改变钙稳态中涉及的几种蛋白质的表达模式，这可能影响这些疾病的表现。