免疫球蛋白样结构域受体 1; ILDR1

HGNC 批准的基因符号：ILDR1

细胞遗传学位置：3q13.33 基因组坐标（GRCh38）：3:121,987,322-122,060,553（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hauge 等人对滤泡性（FL） 和组织学转化（DLBCL） 淋巴瘤采用消减杂交策略，然后进行 EST 数据库分析以及前列腺和 DLBCL cDNA 文库的 RT-PCR（2004）克隆了 ILDR1 的 3 个剪接变体，他们将其命名为 ILDR1-α、ILDR1-α-prime 和 ILDR1-β。预测的蛋白质分别包含 546、514 和 457 个氨基酸。ILDR1-α 是一种 I 型膜蛋白，具有信号序列、Ig 样胞外结构域、跨膜区和含有富含半胱氨酸区域（可能参与与其他蛋白质相互作用）的 C 末端结构域、可促进内化和细胞内分选的双亮氨酸基序以及富含精氨酸区域。ILDR1-α-prime 具有 39 个独特的 N 末端残基，并且缺乏双亮氨酸基序。ILDR1-β 缺乏富含半胱氨酸的区域和跨膜区域，因此可能是一种可溶性蛋白质。ILDR1 与大鼠脂解刺激受体（LSR; 616582） 具有同源性，表明 ILDR1 可能参与脂蛋白转运。免疫印迹分析显示在还原条件下表达 70-kD（α）、66-kD（α-prime） 和 60-kD（β） ILDR1 蛋白。免疫荧光显微镜显示 ILDR1-α 和 -α-prime 定位于细胞膜，而 ILDR1-β 定位于细胞质。对共转染细胞的分析表明，所有 3 种变体都在细胞质膜上相互作用。使用 ILDR1-α-prime 作为探针的 Northern 印迹分析显示，在前列腺中表达最高，在睾丸、胰腺、肾脏、心脏和肝脏中表达较低。ILDR1也在骨髓瘤中表达，淋巴母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤细胞系。淋巴瘤的 RT-PCR 分析表明 ILDR1 与转化无关，但几乎所有 FL 和 DLBCL 样本均表达 ILDR1-β，而正常组织以及白血病和组织细胞淋巴瘤系则不表达。豪格等人（2004） 提出 ILDR1-β 可能具有诊断标记潜力。

博克等人（2011） 发现 Ildr1 在发育中的小鼠耳蜗和前庭中表达。最丰富的转录本包含外显子 6，可能代表全长 537 个残基亚型。Corti器官中的表达在P1时较低，并且在P4和P10时逐渐增加。在毛细胞中检测到低至中等水平的表达，在支持细胞子集中检测到较高水平的表达。在发育中的斑马鱼中，在前基板外胚层的几种衍生物中检测到了 Ildr1，包括腺垂体基板、嗅上皮，尤其是耳囊和后侧线原基，后者产生含有神经丘的侧线器官。

通过显微解剖小鼠肾段的 RT-PCR，Gong 等人（2017）发现Ildr1在远端肾单位中高表达，从粗的Henle升肢，通过远端曲小管，到集合管，在包括肾小球在内的其他节段中表达要弱得多。同样，Ildr1 蛋白表达与这些区域的标记共定位。在结肠中也发现了高 Ildr1，但在小肠中没有发现。在结肠上皮中，Ikdr1 在三细胞紧密连接处表达，三细胞紧密连接由 3 对垂直排列的紧密连接链组成，形成直径约为 10 nm 的细胞旁通路。

▼ 基因结构

Hauge 等人（2004）确定ILDR1基因含有8个外显子。ILDR1-α 具有全部 8 个外显子，ILDR1-α-prime 在与外显子 2 融合的外显子 1 中具有 39 个独特密码子，并且缺少外显子 6，而 ILDR1-β 缺少外显子 4 和 5。

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通过基因组序列分析进行绘图，Hauge 等人（2004） 将 ILDR1 基因定位到染色体 3q21.1。

▼ 分子遗传学

Borck 等人（2011） 在患有常染色体隐性遗传非综合征性感音神经性耳聋 42（DFNB42; 609646） 的 11 个不相关家族的受影响成员中，鉴定了 ILDR1 基因中的 10 种不同的纯合突变（参见例如 609739.0001-609739.0004）。其中七个突变预计会导致蛋白质截短，这与功能丧失一致。这些家庭的听力障碍是语前、双侧、中度至重度的。在大多数受影响的个体中，听力损伤在较高频率下更为明显，但有些人的听力图平坦。

▼ 动物模型

斑马鱼有 ILDR1 的 2 个旁系同源物：ildr1a 和 ildr1b。使用反义吗啉，Sang 等人（2014） 发现 ildr1b 的敲低（而非 ildr1a）会延迟斑马鱼半规管的发育，并损害正常的听觉和前庭反应。实时 PCR 显示 ildr1b 突变体内耳中编码 Na+/K+ 转运蛋白亚基的 atp1b2b（ATP1B2；182331）下调。将 atp1b2b mRNA 注射到 ildr1b 变形体中可以挽救半规管的发育迟缓。ildr1b 的敲低还扰乱了后侧线原基的迁移并减少了神经丘沉积，从而减少了侧线毛细胞的数量。原位杂交表明，原始细胞迁移中断是由于成纤维细胞生长因子（FGF；参见 131220）信号减弱和趋化因子受体表达减少所致。桑等人（2014） 得出结论，ildr1b 对于斑马鱼内耳和侧线系统的发育至关重要。

龚等人（2017） 发现 Ildr1 -/- 小鼠的体重显着低于对照组，并且它们出现明显的多尿和多饮，表明 Ildr1 -/- 肾脏无法保留水分。与野生型不同，显微解剖的 Ildr1 -/- 厚升肢是透水的。尽管Ildr1 -/- 动物的结肠形态正常，但突变动物的粪便含水量异常升高。转染的小鼠Ildr1在MDCK-II犬肾细胞的三细胞紧密连接中表达，其过度表达降低了MDCK-II单层的水渗透性。它不会改变细胞旁的 Na+ 或 Cl- 渗透性。龚等人（2017） 得出结论，Ildr1 在三细胞紧密连接处起到水屏障的作用。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 42
ILDR1、GLU379TER
在患有常染色体隐性耳聋 42（DFNB42; 609646） 的巴基斯坦近亲大家庭的受影响成员中，Borck 等人（2011） 在 ILDR1 基因的外显子 7 中发现了纯合 1135G-T 颠换，导致 glu379-to-ter（E379X） 取代，预计会影响 4 个 ILDR1 同工型。突变的 mRNA 要么受到无义介导的衰变，要么预测出缺乏富含精氨酸的区域和 14-3-3 结合位点的蛋白质。在 1,000 条巴基斯坦对照染色体中未发现该突变。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 42
ILDR1、MET1？
最初由 Aslam 等人报道的患有 DFNB42（609646） 的巴基斯坦大家族的受影响成员（2005），博克等人（2011） 在 ILDR1 基因的起始密码子中鉴定出纯合的 3G-A 转换。无法确定转录物和蛋白质水平的影响。500条对照染色体中未发现突变。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 42
ILDR1，GLN195TER
在患有 DFNB42（609646） 的伊朗家庭受影响成员中，Borck 等人（2011） 在 ILDR1 基因的外显子 5 中发现了纯合 583C-T 转变，导致 gln195 到 ter（Q195X） 的取代。在 120 条对照染色体中未发现该突变。

.0004 耳聋，常染色体隐性 42
ILDR1，1-BP DEL，1032G
在 2 个患有 DFNB42（609646） 的巴基斯坦家庭的受影响成员中，Borck 等人（2011） 在 ILDR1 基因的外显子 7 中发现了 1 bp 缺失（1032delG），导致移码和过早终止。在 500 条对照染色体中未发现该突变。单倍型分析表明存在创始人效应。