先天性肌强直

有证据表明常染色体隐性先天性肌强直性疾病（贝克病）是由7q34号染色体上骨骼肌氯化物通道1（CLCN1; 118425）编码基因的纯合或复合杂合突变引起的。

常染色体显性遗传性先天性肌强直或Thomsen病（160800）是由CLCN1基因的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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常染色体隐性性肌强直性先天性是一种非营养性骨骼肌疾病，其特征在于肌肉僵硬和肌肉在自愿收缩后无法放松。大多数患者的腿部症状发作，后来发展为手臂，颈部和面部肌肉。许多患者显示下肢肌肉明显肥大。一些患者表现出短暂的肌肉无力（Koch等，1993）。贝克病比汤姆森病更常见，更严重。

▼ 临床特征
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Te Kamp（1907）报道了先天性肌强直的情况下可能是纯合的。

Becker（1966）得出结论，隐性形式的先天性肌强直比汤姆森的先天性肌强直先天性更频繁，更严重。隔离比率和父母近亲血缘的频率提示隐性遗传。温特斯和麦克劳克林（Winters and McLaughlin，1970）描述了先天性肌强直的两个兄弟姐妹和一个具有正常父母的姐妹。Harper和Johnston（1972）报告了一个特别有趣的家庭，其中三个表亲父母的孩子受到影响。

Becker（1977）回顾了区分隐性和强直性肌强直的特征。隐性形式虽然被称为先天性肌强直，但出生时并不明显。它表现在4至12岁之间，尤其是在男性中，最晚为18岁。它是一种进行性疾病，始于腿部，几年后影响手臂，最后影响咀嚼和面部肌肉。

Heiman-Patterson等（1988年）描述了2名先天性肌强直姐妹，他们在体外通过氟烷对骨骼肌的挛缩测试，发现与恶性高热敏感性相符（145600）。提案人是一名31岁的女性，她在暴露于琥珀酰胆碱后出现全身性肌肉僵硬。插管困难，她全身肌肉僵硬，包括阿司匹林和无脑姿势。终生的笨拙和抽筋是唯一的神经肌肉不适，并且没有临床肌强直。一名42岁的姐姐的挛缩测试呈阳性，从历史上看，自幼年以来的肌肉僵硬就随着运动而增加，并累及她的手和眼睑。在两次外科手术过程中，暴露于琥珀酰胆碱后，她的肌肉僵硬而温度没有升高。神经系统检查显示所有测试肌肉的眼睑滞后和肌强直。在这两名患者中，裂隙灯均显示出强直性肌营养不良的变化为阴性，而心电图正常。

Dupre等（2009）报道了27名加拿大法裔与双等位基因CLCN1突变相关的常染色体隐性肌强直患者（参见，例如118425.0009；118425.0015；118425.0019）。发病的平均年龄为10岁（3至34岁）。临床特征包括眼睑滞后（26％），眼睑肌强直（37％），舌头肌强直（63％），cus诊肌强直（96％），手握肌强直（89％），短暂性肌无力（48％），热身现象（ 100％），全身肥大（55％），全身僵硬（93％），肌肉疼痛（41％），低温加重（63％）和女性荷尔蒙效应（46％）。该妇女的后一部分报告在月经期症状加剧，在怀孕期间症状加剧，或在绝经后症状减轻。另外，一些患者报告酒精缓解症状。许多患者服用药物来缓解症状。尽管有些药物具有耐药性，但最有效的药物是苯妥英钠和加巴喷丁。Dupre等（2009年）指出，短期运动测试不但不会痛苦，而且在评估CMAP减量方面与重复性神经刺激同样准确。

▼ 诊断
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在22名先天性副肌强直患者（PMC; 168300），14名钠通道性肌强直患者（608390）和18名CLCN1基因突变的肌强直患者中，Fournier等（2006年）发现，低温能够夸大肌电图发现，从而使EMG发现与遗传缺陷之间具有明显的相关性。患有PMC的患者在低温下表现出明显的复合肌肉动作电位恶化。具有钠通道肌强直的那些倾向于不显示出复合动作的肌肉电位下降，而具有CLCN1突变而具有强直肌的那些倾向于表现出运动时肌肉电位的改善，这与临床预热现象相伴。

▼ 测绘
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Koch等人同时使用TCRB（186940）探针和CLCN1探针（1992）证明了隐性形式的广义肌强直与染色体7q35上的CLCN1基因连锁（最大lod = 4.69，θ= 0.0）。

▼ 分子遗传学
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Koch等人在3个兄弟中出生于近亲父母，具有先天性常染色体隐性性肌强直（1992）确定了CLCN1基因的纯合突变（118425.0001）。

在患有隐性肌强直的德国家庭的受影响成员中，Lorenz等人（1994）确定了CLCN1基因中2个突变的化合物杂合性（118425.0003；118425.0004）。

Sun等人在来自挪威和瑞典的18个无关家庭的患病成员中，常染色体显性遗传（5个家庭）和常染色体隐性遗传（13个家庭）（2001年）确定了CLCN1基因中的8个不同的突变。15名患者的两个等位基因都有突变，与隐性疾病一致。2个先证者在一个等位基因中具有突变；2个先证者没有CLCN1突变。在两个家族中，先证者中发现了3个CLCN1突变，Sun等人（2001年）怀疑这种现象可能被低估了，因为疾病基因的突变搜索通常以鉴定隐性遗传家族的两个突变而结束。由于某些突变的高携带者频率，具有明显先天性强直性肌分离的家庭实际上可能代表了隐性遗传，与未发现的杂合个体结婚。这些发现，加上临床表现差异很大，对分类为显性汤姆森病或隐性贝克尔病提出了挑战。Sun等（2001年）建议，大多数先天性肌强直病例表现出隐性遗传，并带有一些修饰因子或遗传异质性。

Raja Rayan等（2012年）在隐性肌强直先天性的60个家庭中进行了对CLCN1基因特异的多重连接依赖探针扩增（MLPA），其中隐性肌无突变或仅单个致病性CLCN1突变被鉴定。4名（6.7％）患者的结果为阳性：发现2名无关患者在第二个等位基因的CLCN1基因内有2个不同的多外显子缺失，另外2名患者具有CLCN1基因8至14号外显子的纯合重复（118425.0020）。2名重复的患者均来自伊拉克，但无关。两名伊拉克患者均患有严重的疾病，并在婴儿期发病。单倍型分析表明该重复突变的创始人效应。Raja Rayan等（2012年） 结论认为，涉及CLCN1基因的拷贝数变异是先天性隐性肌强直患者的重要遗传机制，而MLPA分析可能有助于遗传咨询。

▼ 人口遗传学
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Sun等（2001）指出，强直性和隐性形式的强直性先天性的全球患病率为1：100,000。在挪威北部人口中，Sun等人（2001年）发现患病率约为9：100,000，与芬兰的经验相当。

▼ 动物模型
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Adr / Adr（“扶正发育”）纯合小鼠是常染色体隐性肌强直的动物模型（Watkins and Watts，1984 ; Rudel，1990 ; Koltgen et al。，1991）。Steinmeyer等（1991年）观察纯合的Adr / Adr小鼠骨骼肌中氯离子电导的变化，发现实验性阻断氯离子电导会引起肌强直。Steinmeyer等（1991）证明，Adr小鼠表型是由Clcn1基因的失活突变引起的。