老年痴呆症易患，线粒体相关

它表示一种可能与线粒体基因组变异有关的表型。

Lin等（1992年）得出结论，在研究的19位患者中，有10位患者的特定mtDNA点突变与阿尔茨海默氏病相关。发现了两种类型的突变，都在ND2密码子331（NADH脱氢酶-辅酶q10氧化还原酶的亚基2或呼吸链的复合体I）的mtDNA 5460位处；516001）：3名AD患者从G到A的转换将ala（GCC）转换为thr（ACC），其他5名AD患者从G到T的转换将ala（GCC）转换为ser（TCC）；这两种突变在另外2名AD患者中共存。第一组的3名患者中有2名突变，第二组的5名患者中有4名突变为异质性。最近2例患者未发现野生型mtDNA。在研究的11例正常大脑中未检测到突变，但在6例肌萎缩性侧索硬化症患者中有2例在同质状态下发现了G-to-A突变。Petruzzella等（1992年）发现在14例散发性AD患者，1例家族性AD患者和5例对照中，上述核苷酸无变化。

在第二次调查中，Shoffner等人（1993）报道G-to-A变异存在于阿尔茨海默氏病和帕金森氏病患者的4.4％（68人中有3人），而白种人对照则有8.6％（35人中有3人）。在67位患者和41位对照中未检测到G至T突变。这导致他们得出结论，ND2基因第331位密码子的第一个位置上的G到A取代可能是与阿尔茨海默氏病无关的多态性。

Shoffner等（1993年）调查了另外71位晚期白种人患者，33位AD，30位AD和PD以及8位PD的新的与疾病相关的限制性片段长度多态性（RFLP）。然后针对一组患者和对照样品测试了有趣的RFLP。4336位患者的mtRNA（Gln）基因（590030）变体改变了一个中等保守的核苷酸，在5.2％（173名中的9名）患者中存在，但在白种人对照中仅占0.7％（1,691名中的12名）。ND1的第二个变种（516000）在3397位将高度保守的蛋氨酸转化为缬氨酸。在AD和PD家庭的2.7％（73个中的2个），白种人对照组中0％（248个中的0）和全球对照组中0.7％（1,051个中的7个）中发现了这一点。一名患者发现12S rRNA基因在956-965位插入了5个核苷酸，而另一位患者的16S rRNA基因在np 3196处发生了异质碱基置换。tRNA（Gln）np 4336突变定义了倾向于AD和PD的mtDNA谱系，np 3397家族中的1个以及12S rRNA插入突变个体也包括在该谱系中。这些观察结果支持以下假设：np 4336、3397和12S rRNA插入突变可能是AD和PD的危险因素。

哈钦和科托帕西（1995）通过72例AD尸检和296例种族和年龄匹配的对照的病例对照研究设计，提出了4336突变导致AD风险增加的建议。与年龄匹配的对照组相比，AD尸检中4336G突变发生的频率更高，差异具有统计学意义。对带有4336G突变的mtDNA的进化分析表明，它们相互之间的联系比与其他mtDNA的联系更紧密，这与该突变的单一来源模型相符。线粒体DNA的紧密进化相关性和同质性导致晚期疾病的风险增加，这与导致早发性疾病的线粒体基因组的远距离相关性和异质性形成鲜明对比。Hutchin and Cortopassi（1995）估计，美国大约有150万白种人携带4336基因突变，并且一生中罹患线粒体AD的风险显着增加。在补充的证据中，他们指出，进一步的研究表明，4336G突变在白人高加索AD人群中分布不均，在国家神经科学研究标本库和波士顿脑库中仅发现2例，共122例。

Tysoe等（1996年）提出的建议是，tRNA（Gln）基因中的4336突变是AD的危险因素。他们在参加了认知功能纵向研究的剑桥郡的两个社区老年队列中调查了这种突变的频率。在检查的443人中有8人检测到4336线粒体突变。发现这些人在74，81，84，86，89，90，91岁和102岁时未患痴呆症，而先前描述的痴呆症发作年龄在60到76岁之间（平均= 68）相反。因此，Tysoe等（1996年）得出的结论是，这种线粒体变异不是高外显率突变，易突变，易患痴呆，年龄不超过76岁。

戴维斯等（1997）发现，具体的错义突变在MTCO1（516030）和兆吨CO2（516040），但不是在MTCO3（516050）似乎与晚发性阿尔茨海默氏病有关。但是，平野等（1997年）提供的证据表明，戴维斯等人采用的DNA分离方法（1997年）导致了真实的mtDNA编码的COX基因与嵌入核DNA的高度相似的COX样序列（mtDNA假基因）的共扩增。平野等（1997年）得出的结论是，Davis等人观察到的异质性（1997）是一件神器。为了检验假说，核定位的mtDNA假基因可能解释了戴维斯等（1997），Wallace等（1997年）使用戴维斯报告中使用的PCR引物从2个孤立的无mtDNA细胞系中扩增出CO1和CO2序列。从这两个细胞系中扩增了CO1和CO2序列，表明这些序列存在于人类核DNA中。然后测试Davis等人描述的5个“阿尔茨海默氏病”突变中的每一个的核假基因CO1和CO2序列（1997），使用限制性核酸内切酶位点变异试验。在无mtDNA的细胞的核CO1和CO2 PCR产物中发现了全部5个突变，但在从具有正常mtDNA的细胞获得的PCR产物中未发现所有5个突变。与戴维斯等人的报告中的发现不同（1997），Wallace等（1997）他们发现了另外的32个单碱基取代，包括相邻tRNA中的2个取代和CO2基因中的2 bp缺失。对核CO1和CO2序列的系统发育分析表明，它们在现代人原始进化的早期（大约距今770,000年）与现代人类的mtDNA不同。这些数据将与以下解释一致：提出引起AD的错义突变可能是保存为核假基因的古代mtDNA变体的产物。正如Wallace等人所指出的（1997）在海胆，鸟类，啮齿动物和非人类灵长类动物中都有记载，mtDNA序列的核拷贝似乎是一种普遍现象。实际上，这种在进化时间上的转移无疑会解释大多数编码线粒体特异性多肽的基因的当前核位置，包括大多数氧化磷酸化和线粒体生物发生所需的基因。这种遗传转移是一个持续的过程，正如最近将mtDNA CO3基因序列整合到HeLa细胞中的2个核c-MYC基因等位基因之一中所表明的那样（Shay et al。，1991）。

戴维斯和帕克（1998）通过使用mtDNA耗尽的NT2细胞得出的结论是，戴维斯（Davis）等人鉴定的推测的线粒体DNA突变（1997）在阿尔茨海默氏病患者是核DNA假基因混淆的结果。

戴维斯等（1997）后来撤回了他们的结论。在撤回研究时，他们指出，核伪线粒体DNA的存在不太可能导致细胞或人体中的CO缺陷。但是，他们认为，AD患者血液中假基因与真实mtDNA比率的升高是一个真实发现，可能反映了AD血液中mtDNA含量相对于对照血液下降。