线粒体NADH(辅酶q10)脱氢酶复合体I的亚基1

亚基1是呼吸道复合体I（NADH：辅酶q10氧化还原酶，EC 1.6.5.3）的约41种多肽中的7种线粒体DNA（mtDNA）编码的亚基之一（MTND1，MTND2，MTND3，MTND4，MTND4L，MTND5，MTND6）之一（Shoffner和Wallace，1995 ; 。阿里斯门迪等人，1992 ; Walker等人，1992。 ; Anderson等人，1981。 ; 。Attardi等人，1986 ; Chomyn等人（1985，1986）; Wallace等人，1986。；Oliver and Wallace，1982；Wallace et al。，1994）。

配合物I是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的电子传输链的第一步，位于线粒体内膜内。它接受来自NADH的电子，并通过一系列电子载体将其转移至辅酶q10（辅酶Q10）。配合物I的内部电子载体包括黄素单核苷酸（FMN）和6个铁硫簇，分别命名为N-1a，N-1b，N-2，N-3，N-4和N-5（Ohnishi，1979 ; Ragan ，1987年）。可以将复合物I细分为3个主要部分：黄素蛋白片段，铁蛋白片段和疏水蛋白片段（Ragan，1987）。黄素蛋白片段包含FMN，6个铁原子和3个多肽（51、24和10 kD）（Galante和Hatefi，1979；Ragan等，1982）。NADH结合位点和FMN已被分配给51-kD多肽（Chen and Guillory，1981）。铁蛋白片段包含9或10个铁原子（Ragan等，1982），该片段中的15-kD蛋白似乎是与电子转移至辅酶q10的辅酶q10结合蛋白（Suzuki和Ozawa，1986）。。MTND6蛋白也可以位于铁蛋白片段中（Chomyn等，1986）。疏水蛋白片段包含铁-硫中心，这些中心可能是辅酶q10的电子供体（Ohnishi等人，1985年；Ohnishi等人，1974年）。在7个线粒体DNA复合体I基因中，MTND1，MTND3和MTND4L的基因产物已定位于疏水蛋白片段（Ragan，1987年），而MTND2，MTND4和MTND5基因产物也可能驻留在那里。

MTND1多肽结合鱼藤酮和鱼藤酮类似物，鱼藤酮被认为与辅酶q10结合位点相互作用。因此，MTND1可能参与电子向辅酶q10的转移（Ragan，1987；Earley和Ragan，1984）。然而，关于赤藓糖胺5 -prime-碘乙酰胺结合的研究表明，鱼藤酮和辅酶q10结合位点可能不相同（Ahmed和Krishnamoorthy，1992）。

▼ 测绘
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MTND1由mtDNA的富含鸟嘌呤的重链（H）编码，位于核苷酸对（nps）3307和4262之间（Anderson等，1981；Wallace等，1994）。它在母体上与mtDNA一起遗传（Giles等，1980；Case和Wallace，1981）。

▼ 基因结构
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MTND1基因包含955 nps的连续编码序列。它不包含内含子，具有两基（AC）5'非编码序列，一个ATA甲硫氨酸起始密码子，并结束与终止密码子UAA的UA（Anderson等人，1981。 ; 蒙托亚等人，1981。 ; Ojala等，1981）。它被转录为多顺反子H链转录物的一部分，侧翼为tRNALeuUUR和tRNAIle。tRNA在转录本内折叠并被加工出来以释放转录本13，即MTND1 mRNA。然后使该mRNA聚腺苷酸化，完成终止密码子（Anderson等，1981；Ojala等，1981；Attardi等，1982）。

▼ 基因功能
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预测的多肽分子量为35.6 kD（Anderson等，1981 ; Wallace等，1994），但使用Tris-甘氨酸缓冲液在SDS-聚丙烯酰胺凝胶（PAGE）上其表观分子量为29.5 kD（Oliver等。等人，1984；Oliver和Wallace，1982；Wallace等人，1986）和使用尿素-磷酸盐缓冲液在SDS-PAGE上24kD（Chomyn等，1983；Wallace等人，1994）。小鼠的氨基末端17个氨基酸已编码出一种多态性细胞表面抗原（Loveland等，1990）。

▼ 分子遗传学
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已在指定酶的以下核苷酸位置鉴定出限制性位点多态性（其中“ +” =位点获得，“-” =相对于参考序列的位点丧失，Anderson等，1981）：Alu I + 3391，- 3537，+ 3981；Dde I：+ 3388，-3534，+ 3846，+ 3930；Hae III：-3315，+ 3391，-3412，+ 3624，+ 3624/3833/9253，+ 3714/3744，+ 3744，+ 3842，-3849，+ 4092；哈哈I：-3698; HincII：+ 3659，+ 3759；提示：+ 3359，+ 4092；hp I：+3592；Mbo I：-3569，+ 4026；Rsa I：-3337，+ 3371，+ 3397，+ 3987，+ 4051；Taq I：+ 3868，+ 3899，-3944（Wallace等，1994）。

MTND1的等位基因变体已经报道了数种病症，包括莱伯遗传性视神经病（LHON; 535000），阿尔茨海默病（参见104300和502500），和帕金森病（PD;参见168600）。

Opdal等（1999）报道了MTND1基因的点突变是婴儿猝死综合症的一个原因（SIDS; 272120）；看到516000.0008。

Munakata等（2004年）检查了6名患有躁郁症和提示线粒体疾病的躯体症状的受试者的mtDNA的完整序列，并鉴定了一些未表征的同型非同义核苷酸替代。其中，在199名躁郁症患者中有5名（见125480）在MTND1基因中发现了3644T-C突变，但在258名对照中均未发现（p = 0.015）。3644T-C突变将氨基酸113（缬氨酸）转化为丙氨酸。Munakata等（2004）指出，从果蝇到哺乳动物物种，val113的保守性很强。他们发现，与单倍群匹配的对照组相比，使用线粒体杂种，该突变降低了线粒体膜电位和复杂的I活性。Munakata等（2004年）提示该突变可能增加躁郁症的风险。

▼ 演变
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线粒体基因组的蛋白质基因含量范围是20倍，从实际上已灭绝的疟原虫mtDNA中只有3个到Reclinomonas中的61个（Lang等，1999）。但是，即使Reclinomonas mtDNA也仅编码由线粒体细菌祖细胞编码的蛋白质的一小部分。亚当斯等（2002年）因此，这表明，在基本上所有现存的真核生物谱系出现之前，大多数的线粒体原始基因集要么转移到核中，要么完全从细胞中丢失。六亿多年前，在动物的共同祖先中，线粒体基因的丧失和功能基因的转移基本上已经停止，因为许多测序的动物mtDNA都包含相同的13种蛋白质编码基因。尽管功能性基因转移已在动物中停止，但线粒体起源的假基因在动物核基因组中很常见。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001光学天文望远镜
线粒体I型缺陷，包括3型线粒体
MTND1，LHON3460G-A
勒伯性视神经萎缩

MTND1基因中的3460G-A转换将适度保守的丙氨酸52转化为苏氨酸（A52T）。它本身足以引起LHON（535000），在约15％的高加索患者中被发现，但未在对照组中发现，其起源于多种遗传背景，可能是异质性的，导致14％至40％的母亲亲属视力丧失男性占33％至67％，视觉恢复率为22％（Brown等，1992；Howell等，1991；Howell等，1992；Huoponen等，1991；Johns，1992；Johns等人，1992年；Majander等人，1991年；Paulus等人，1993年）

Wong等（2002年）使用神经元前体细胞系NT2创建了杂交瘤，该细胞系含有来自患者淋巴母细胞的线粒体，该淋巴细胞具有最常见的LHON突变11778（516003.0001）和最严重的LHON突变3460。未分化的LHON-NT2突变细胞在mtDNA / nDNA比率，线粒体膜电位，活性氧（ROS）产生或能力方面与亲本细胞对照组无显着差异。减少试剂Alamar蓝。NT2的分化导致突变细胞和对照细胞中神经元的形态，基因表达的神经元特异性模式以及mtDNA / nDNA比率降低了3倍。然而，分化方案产生的LHON细胞比对照组少30％，表明LHON-NT2细胞的增殖潜能降低或细胞死亡增加。细胞向神经元形式的分化也导致LHON-NT2神经元相对于对照的ROS产生显着增加，Wong等（2002年）推断，LHON基因型可能需要分化的神经元环境才能诱导线粒体ROS升高，这可能是NT2产量降低的原因。他们假设LHON的退化表型可能是线粒体超氧化物增加的结果，这是由LHON突变引起的，可能是由复杂I结构的神经元特异性改变介导的。

Jaros等（2007年）报道了一名39岁重度LHON严重合并症的妇女，在亚急性双侧视力衰竭发作5年后出现了进行性步态和感觉障碍。视觉症状包括视力下降，中央盲孔，视神经萎缩和眼球震颤。她还患有对称的金字塔型下肢无力，反射亢进和远端振动感丧失。脑部MRI显示黑质，脑桥和脊髓背柱对称的高T2信号。意外死亡后，验尸检查显示髓磷脂丢失和上脊髓后柱的巨噬细胞活化以及多个水平的神经变性。分子分析检测到血液和脊髓中存在同质3460G-A突变。她的mtDNA单倍型H和HLA-DR8的状态不能解释严重的表型。

线粒体复合物I缺乏症，线粒体3型

Hinttala等（2006年）从一名重度线粒体复合物I缺乏症（MC1DM3）的18岁女性的骨骼肌中发现了同质性3460G-A突变，该突变从10岁开始表现为进行性肌病。她坐轮椅时精神状态正常。她的弟弟开发了经典的LHON。

.0002光学望远镜
MTND1，LHON4160C
该等位基因将高度保守的亮氨酸285转化为脯氨酸（L285P）。该突变已在1个澳大利亚大型谱系中发现，其表现为LHON（535000）和其他神经系统症状，以及主要的MTND6 * LHON14484C。在该家系中，这种突变是同质的，其中76％的母亲亲属受到影响，其中54％是男性（Howell等，1991）。另请参阅变体516000.0006。

.0003光学天文望远镜
NADH脱氢酶子单元1，线粒体，在
MTND1，LHON4216C
该等位基因将第304位氨基酸的弱保守酪氨酸变为组氨酸（Y304H），在欧洲LHON 患者（535000）的mtDNA中约有40％被发现。已发现它与4个主要LHON突变（MTND4 * LHON11778A，MTND1 * LHON3460A，MTND6 * LHON14484A和MTCYB * LHON15257A）中的1个以及MTND5 * LHON13708A和MTND2 * LHON4917G二级突变相关。在总人口的13％中也发现了它，因此很可能是连锁多态性（Brown等，1992；Johns and Berman，1991）。

.0004光学天文望远镜
MTND1，LHON3394C
该突变将氨基酸30处高度保守的酪氨酸转化为组氨酸（Y30H）。该突变在欧洲LHON（535000）患者中很少见，在约0.9％的对照中发现。仅在1个单倍型上观察到，当与MTND6 * LHON14484A结合使用时，在37％的母亲亲属中失明，其中100％是男性。具有这种基因型的患者的恢复率约为30％（Brown等，1992；Johns等，1992；Obayashi等，1992）。

.0005老年痴呆症
帕金森病，包括
MTND1，ADPD3397G
该等位基因将氨基酸31上高度保守的蛋氨酸转化为缬氨酸（M31V）。它在2个白人母系中被发现，显示母系遗传阿尔茨海默氏病（502500）。这些谱系之一还具有在5.2％的AD + PD（168600）患者中发现的MTTQ * ADPD4336G突变，但仅在0.4％的对照中发现。MTND1 * ADPD3397G突变未在248名白种人对照中发现，但在1名亚洲人和亚马逊的提库纳印第安部落的几个成员中发现了（Shoffner et al。，1993）。

.0006光学天文望远镜
MTND1，LHON4136G
该等位基因将氨基酸277上中等保守的酪氨酸转化为半胱氨酸（T277C）。在与突变MTDN1 * LHON4160C（516000.0002）和MTND6 * 14484C（516006.0001）相关的澳大利亚LHON（535000）系谱的子分支中发现了它。已经提出了该突变以部分缓解后者的症状（Howell等，1991）。

.0007大肠癌
突发性婴儿死亡综合症，包括
MTND1，3308T-C，MET1THR
早期，Warburg（1956）提出，肿瘤细胞中氧化磷酸化的改变在癌的生长中起着致病作用。线粒体对瘤形成的兴趣已经恢复，这主要是由于它们在细胞凋亡和肿瘤生物学的其他方面的作用。线粒体基因组特别容易发生突变，因为该细胞器中产生的高水平活性氧（ROS）以及低水平的DNA修复。Polyak等（1998）分析了10个人类大肠癌的完整mtDNA基因组（114500）细胞系进行测序，发现7个突变（70％）。大多数突变是嘌呤的转变，这与ROS相关的衍生相一致。这些突变是体细胞突变，所评估的突变发生在衍生细胞系的原发肿瘤中。大多数突变是同质的，表明突变基因组在细胞内和细胞间水平上占主导地位。突变之一发生在MTND1基因中，即3308T-C核苷酸取代，导致MTND1蛋白产物的met1-thr改变。

Rocha等（1999）得出的结论是3308T-C突变是一个常见的西非单倍体的古老标志。他们发现，受线粒体脑脊髓病影响的所有具有这种突变的伊比利亚受试者都带有特定的mtDNA单倍群。他们指出，在某些人群中，ND1亚基第1位甲硫氨酸密码子AUA的消除很常见，这表明该密码子的维持在我们物种中并不关键。这可能是因为人ND1亚基的第三个密码子（AUG）也编码甲硫氨酸，在伊比利亚患者中观察到的特定单倍体的ND1亚基尽管缩短了2个氨基酸，但仍可以保留其功能。

参见516000.0008和Opdal等（1999年）的证据表明3308T-C突变可导致婴儿猝死综合征（SIDS；272120）。

.0008婴儿猝死综合征
MTND1、3308T-G，MET1TER
Opdal等（1999年）在158例婴儿猝死综合征（SIDS；272120）和97例对照中调查了MTTL1基因（590050）和MTND1基因的第一部分。使用PCR和瞬时温度梯度电泳（TTGE）研究了3230至3330之间的碱基对。如果通过TTGE检测到带移，则研究该区域并对D环进行测序。在4例SIDS病例中检测到三个不同的点突变（MTTL1基因中的3290T-C（590050.0009），MTND1基因中的3308T-C（516000.0007）和3308T-G），而没有对照突变。他们还发现这4种情况下的D环替代率很高。Opdal等（1999年）提示发现表明，mtDNA突变可能在某些小岛屿发展中国家病例中起作用。他们指出，在MTTL1基因（3250T-C突变590050.0008曾在一个家庭中，先证者的姐姐和舅舅死于SIDS的被检测到），并且在MTTL1基因3303C-T的突变（590050.0004在一个先证者的哥哥死于小岛屿发展中国家的家庭中被发现。MTND1基因的3308T-G突变导致met1-to-ter取代。

.0009线粒体I型缺陷，线粒体3型
MTND1，7-BP INV
Musumeci等（2000年）研究了一个43岁的男人，最初由Bet等报道（1990），谁从小就抱怨严重的运动耐力和肌痛。肌肉的形态学和生化研究显示，与复杂的I缺乏症（MC1DM3）一致，复杂的I纤维减少了40％，而复杂I的活性降低了约40％。在43岁时，他仍然抱怨运动不宽容；神经系统检查显示轻度的近端四肢无力，但其他情况正常。他的家族史没有贡献。母亲还活着，一直很活跃。他的两个同胞都没有抱怨运动不耐。Musumeci等（2000年）他们发现ND1基因中的7个核苷酸被颠倒，从而维持了阅读框架。颠倒改变了多肽中的3个高度保守的氨基酸，在患者的肌肉中是异质的，但在血液中却无法检测到。据说这是人类mtDNA致病性倒位突变的第一个报道。倒置将正常氨基酸199-201从asp-leu-ala改变为gly-lys-val。7 bp的反向片段两侧是8 bp的反向重复片段。

Blakely等（2006年）报道了一个女婴，Musumeci等人描述的MTND1基因具有相同的7 bp倒置（2000）。然而，该婴儿的表型更为严重，并在1个月大时死亡，伴有明显的双室肥大，主动脉缩窄和严重的乳酸性酸中毒。该突变在心脏（85％），肌肉（84％），肝脏（87％）和培养的皮肤成纤维细胞（70％）等多个组织中高水平存在。复合物I活性估计为对照值的24％。没有证据表明来自患者母亲的肌肉活检中存在突变或呼吸道复合物I缺陷。Blakely等（2006年）注意到他们的发现说明了致病性mtDNA突变之间存在着巨大的表型多样性，并再次强调了对受mtDNA疾病影响的家庭进行适当的遗传咨询的必要性。

.0010光学天文望远镜
MTND1，LHON4171A
Kim等在韩国的2个LHON家庭中（535000）（2002年）在MTND1基因中鉴定出4171C-A突变，导致在膜外环高度保守的区域中leu289-met取代。最初视力丧失数月至数年后，所有4例患者均自发恢复。作者指出，该突变不会改变侧链疏水性，因为氨基酸和蛋白质特性的轻微变化，他们认为这可导致良好的临床预后。

.0011失语症，成人发作
MTND1，3796A-G
西蒙等（2003年）确定了成年性肌张力障碍，痉挛和核心型肌病患者MTND1基因的异质性3796A-G过渡。该突变导致高度保守的苏氨酸转化为丙氨酸。随后在74名不相关的成年发作性肌张力障碍患者中，有2名发现了相同的突变。这2例患者中有1例进行了肌肉活检，发现其电子传输链活动异常。在64例早发性肌张力障碍患者，82例正常对照和65例帕金森病（168600）或多系统萎缩患者中，没有突变。Simon等的3例患者中的每例（2003）确定3796A-G突变属于线粒体单倍体H。他们指出Herrnstadt等（2002）报道了226个单倍群H患者中的3个3796A-G突变。

.0012 MELAS综合症
包括Leber光学萎缩症和肌张力障碍
MTND1，3697G-A
Kirby等（2004年）描述了一名患有MELAS综合征的患者（540000），其中无法检测到MTTL1基因的常见3243A-G突变（590050.0001），但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中均表现出复合物I活性的特定缺陷。线粒体tRNA和MTND基因的靶向测序鉴定出MTND1基因中有3697G-A过渡，从而导致了从gly131到ser（G131S）的取代。

Spruijt等（2007年）报道了一个患有Leber视神经萎缩和肌张力障碍的姐妹兄弟（500001）。这位35岁的姐姐出现了与LHON一致的顺序性左，右视力减退，视神经萎缩和双侧中央性下颌肉瘤。血清和脑脊液乳酸水平升高。她34岁的哥哥从3岁开始发展为进行性痉挛性肌张力障碍。自27岁起，他因精神发育迟滞，脊柱侧弯，构音障碍，斜视而无眼肌麻痹，腓肠神经活检中异常线粒体积聚而坐轮椅。他的脑部MRI显示了壳核中的双侧高信号。姐姐和弟弟的肌肉活检分别显示了8％和16％的残留复合物I活性。遗传分析确定了MTND1基因中的异质3697G-A过渡。LHON妇女的肌肉组织中的突变负荷大于97％，其兄弟血液中的突变负荷大于88％。

.0013 MELAS综合症
MTND1，3946G-A
Kirby等（2004年）描述了一名患有MELAS综合征的患者（540000），其中无法检测到MTTL1基因的常见3243A-G突变（590050.0001），但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中均表现出复合物I活性的特定缺陷。线粒体tRNA和MTND基因的靶向测序确定了MTND1基因中的3946G-A过渡，导致glu214-to-lys（E214K）取代。

.0014 MELAS综合症
MTND1，3949T-C
Kirby等（2004年）描述了一名患有MELAS综合征的患者（540000），其中无法检测到MTTL1基因的常见3243A-G突变（590050.0001），但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中均表现出复合物I活性的特定缺陷。线粒体tRNA和MTND基因的靶向测序确定了MTND1基因中的3949T-C过渡，导致tyr215-his（Y215H）取代。

.0015光学天文望远镜
MTND1，LHON3733G-A
Valentino等人在一个大家庭的6名受影响成员中以及在一名不相关的零星患有Leber视神经病变的患者中（535000）（2004年）在MTND1基因中鉴定出3733G-A过渡，导致在面对内线粒体膜基质侧的膜外环的保守部分中发生了glu143-lys（E143K）取代。所有受影响的个体对于突变都是同质的，在多个组织样品中具有100％突变的mtDNA。这个大家族的成员在大多数患者中表现出轻度的表型，并且视觉恢复了一些。有预期的证据。单倍型分析表明，这些家庭没有血统，这表明该突变孤立发生了两次。瓦伦蒂诺（Valentino）等（2004年）注意到3733G-A突变接近常见的3460A（516000.0001）和4171A（516000.0010）LHON相关突变。

.0016聋，非综合征性感音神经，线粒体
MTND1，3388C-A
Leveque 等在母亲遗传性非综合征性轻度感音神经性耳聋的家庭的受影响成员中（500008）（2007年）确定了MTDN1基因的同质3388C-A颠倒，这是通过整个线粒体基因组分析确定的。预测该变体不是致病的。患病的个体先天性到成年早期发作，与耳鸣和良性阵发性位置性眩晕有关，轻度听力下降。Gutierrez Cortes等（2012年）注意到3388C-A变体在MTND1蛋白的酪氨酸结合基序和酪氨酸激酶/磷酸酶基序中导致leu28-to-met（L28M）取代。与对照相比，携带突变的细胞系显示线粒体耗氧量下降25％，复合体I活性下降55％，表明线粒体呼吸功能缺陷。通过凝胶电泳评估的复合物I装配也减少了（与对照相比，为43％），而其他复合物未受影响。观察到外et减少。