缺口受体4; NOTCH4

NOTCH，果蝇，4
癌基因 INT3 的同源物；INT3
NOTCH，果蝇，3 的同源物；NOTCH3

此条目中代表的其他实体：

包含小鼠乳腺肿瘤病毒整合位点 3

HGNC 批准的基因符号：NOTCH4

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:32,194,842-32,224,066（来自 NCBI）

▼ 描述

Notch 蛋白是单程跨膜受体，在发育过程中调节细胞命运决定。Notch家族包括4个受体，NOTCH1（190198）、NOTCH2（600275）、NOTCH3（600276）和NOTCH4，其配体包括JAG1（601920）、JAG2（602570）、DLL1（606582）、DLL3（602768）和DLL4（605185）。所有受体均具有包含多个表皮生长因子（EGF；131530）样重复的胞外结构域和包含RAM结构域、锚蛋白重复结构和C端PEST结构域的胞内区域（Das等人，2004）。

▼ 克隆和表达

Uyttendaele 等人（1996）克隆了对应于小鼠 Int3 基因完整编码区的 cDNA。他们建议将该基因重命名为Notch4，并为仅包含Notch4跨膜和细胞内结构域的截短癌基因保留Int3。原位杂交显示，Notch4 转录本主要局限于胚胎和成年生命中的内皮细胞，这表明 Notch4 在脊椎动物内皮发育过程中具有特定作用。

李等人（1998）分离出对应于 6.7-kb NOTCH4（S）和 9.3-kb NOTCH4（L） mRNA 亚型的 cDNA。NOTCH4（S）编码的预测蛋白长 2,003 个氨基酸，包含特征性 Notch 基序：信号肽、29 个表皮生长因子（EGF）样重复序列、3 个 Notch/lin-12 重复序列、跨膜区、6 个 cdc10（603151）/锚蛋白（参见 600465）重复序列以及 C 末端的 PEST 保守区。小鼠和人类 NOTCH4 蛋白的序列有 82% 相同。不完全剪接的 NOTCH4（L） cDNA 可能编码 2 种不同的蛋白质。其中一个由前 7 个 EGF 重复序列组成。第二个包含跨膜结构域和细胞内区域，类似于小鼠 int3 原癌蛋白。Northern印迹分析显示NOTCH4（S）是主要转录本并且在多种组织中表达。

▼ 基因结构

Li et al.（1998）报道 NOTCH4 基因包含 30 个外显子，跨度约为 30 kb。

▼ 测绘

菅谷等人的地图（1994）在靠近与 II 类连接的主要组织相容性复合体（MHC）的 III 类区域进行染色体行走时，鉴定了 NOTCH4 基因。荧光原位杂交证实NOTCH4基因位于染色体6p21.3。

菅谷等人（1997）指出，定位在 6p21.3 上的 10 个基因，包括 NOTCH4，在结构和功能上与定位在 9q33-q34 上的基因相似，表明在进化过程中存在片段性染色体复制。

▼ 分子遗传学

有关 NOTCH4 基因变异与精神分裂症风险之间可能关联的讨论，请参阅 SCZD3（600511）。

▼ 动物模型

Notch 基因家族编码大型跨膜受体，这些受体是进化上保守的细胞间信号传导机制的组成部分。为了评估 NOTCH4 基因的作用，Krebs 等人（2000）通过基因打靶产生了 Notch4 缺陷小鼠。这种突变的纯合胚胎发育正常，纯合突变成虫能够存活并具有生育能力。然而，Notch4 突变显示出与相关 Notch1 基因的靶向突变的遗传相互作用。Notch4 和 Notch1 基因突变的纯合胚胎通常表现出比 Notch1 纯合突变胚胎更严重的表型。Notch1突变体和Notch1/Notch4双突变体胚胎在血管生成方面都表现出严重的缺陷。对编码 Notch 家族受体配体的基因表达模式的分析表明，只有 Dll4（DLL4; 605185）基因的表达模式与早期胚胎脉管系统中编码 Notch1 和 Notch4 受体配体的基因的预期一致。克雷布斯等人（2000）指出，这些结果揭示了Notch信号通路在调节胚胎血管形态发生和重塑中的重要作用，并表明虽然Notch4基因在胚胎发育过程中不是必需的，但Notch4和Notch1基因在小鼠胚胎发生过程中具有部分重叠的作用。

墨菲等人（2008）通过使用四环素调节系统，培育出从出生起内皮细胞就具有持续活跃的 Notch4 表达的小鼠。到 3 周龄时，所有突变体均出现脑动静脉畸形（BAVM；108010）的特征，包括脑动静脉分流和血管扩大，随后在 5 周龄时死亡。大约 25% 的突变小鼠表现出神经功能障碍的迹象，包括共济失调和癫痫发作。影像学检查发现脑动静脉畸形。抑制Notch4可以解决共济失调并逆转疾病进展，这表明Notch4不仅足以诱导疾病，而且也是维持疾病所必需的。尸检显示大脑皮层和小脑内出血和神经元细胞死亡，以及脑微血管广泛扩大，同时毛细血管密度减少。这些发现表明血管扩张是 BAVM 发生的基础，并将这种病理学与 NOTCH 通路作为血管萌芽抑制剂的已知功能联系起来。