线粒体NADH(辅酶q10)脱氢酶复合体I的亚基5
亚基5是呼吸复合物I（NADH：辅酶q10氧化还原酶，EC 1.6.5.3）的约41种多肽中的7个线粒体DNA（mtDNA）编码的亚基（MTND1，MTND2，MTND3，MTND4L，MTND4，MTND5，MTND6）中的1个（Shoffner和Wallace，1995 ; 。阿里斯门迪等人，1992 ; Walker等人，1992。 ; Anderson等人，1981。 ; Attardi等人，1986。 ; Chomyn等人（1985，1986）; 。Wallace等人， 1986年；Oliver和Wallace，1982年；Wallace等人，1994年）。复合物I接受来自NADH的电子，将其转移至辅酶q10（辅酶Q10），并利用释放出的能量将质子泵过线粒体内膜。复杂I在516000下有更完整的描述。MTND5可能是疏水蛋白片段的一个组成部分（Ragan，1987）。
▼ 测绘
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MTND5由mtDNA的富含鸟嘌呤的重链（H）编码，并位于核苷酸对（nps）12337和14148之间（Anderson等，1981；Wallace等，1994）。它在母体上与mtDNA一起遗传（Giles等，1980；Case和Wallace，1981）。
▼ 基因结构
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该基因包含在mRNA中包含的1811 nps连续编码序列，该序列以AUA甲硫氨酸起始密码子开始，以UAA终止密码子结束，并在多腺苷尾巴开始之前扩展了521 nps作为3引物非编码序列。MTND5 mRNA的3-prime非编码序列是MTND6序列的反义序列（Anderson等，1981）。该mRNA作为多顺反子H链转录物的一部分转录，侧翼为tRNALeu（CUN）和5-prime末端，tRNA（Glu）在3-prime末端。这些tRNAs从转录本释放转录本5 MTND5 mRNA上切割下来。然后将mRNA聚腺苷酸化（Anderson等，1981 ; Ojala等，1981 ; Attardi等，1982 ;Wallace等，1994）。
▼ 基因功能
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预测的多肽分子量为66.6 kD（Anderson等，1981；Wallace等，1994）。然而，使用Tris-甘氨酸缓冲液在SDS-PAGE上的表观分子量为43.5 kD（Wallace等，1986 ; Oliver等，1984），而使用磷酸脲脲缓冲液的表观分子量为51 kD（Wallace等（1994年）。
Park等（2009年）使用携带MTND5基因移码的人类细胞系，研究了mtDNA突变和线粒体功能障碍在肿瘤发生中的作用。随着突变体MTND5 mtDNA含量的增加，呼吸功能（包括耗氧量和通过氧化磷酸化产生的ATP）逐渐下降，而乳酸的产生和对葡萄糖的依赖性增加。活性氧（ROS）水平和细胞凋亡表现出与线粒体缺陷相关的拮抗多效性。通过在软琼脂中的生长测定和在裸鼠中皮下植入细胞来测试携带野生型和突变型mtDNA的细胞的锚定依赖性表型和肿瘤形成能力。MTND5异质性突变的细胞系显示出明显的肿瘤生长，而具有相同同质突变的细胞则抑制了肿瘤的形成。从一系列携带MTND5无意义突变的小鼠细胞系的分析中获得了相似的结果。Park等（2009）假设mtDNA突变可能在癌症发展的早期阶段起重要作用，可能是通过改变ROS的产生和凋亡。
Safra等（2017）开发了一种方法，可以以单核苷酸分辨率对N1-甲基腺苷（m1A）进行转录组范围内的定位。在胞质溶胶中，m1A存在于少量的mRNA中，通常以低化学计量比存在，并且几乎总是存在于tRNA T环样结构中，并由TRMT6 / TRMT61A复合物引入。Safra等（2017）在TRMT10C（615423）的催化下，在线粒体ND5 mRNA中鉴定出单个m1A位点，其甲基化水平高度组织特异性且受到严格的发育控制。m1A可能通过涉及核糖体扫描或翻译的机制导致翻译抑制。Safra等（2017） 结论是，他们的发现表明，m1A在mRNA上可能是由于其对碱基对的破坏性影响，导致翻译抑制，通常被细胞所避免，而线粒体中有1例病例，其中严格控制m1A的水平时空被用作潜在手段转录后调控。
▼ 分子遗传学
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MTND5基因的异质突变可导致几种不同的线粒体疾病，包括莱伯遗传性视神经病变（LHON; 535000），MELAS综合征（540000），李氏综合征（256000）和复杂I缺乏症（252010）。
西垣等（2004年）发现MTND5基因是线粒体神经胃肠道脑病（MNGIE; 603041）的线粒体DNA缺失的热点，线粒体神经胃肠道脑病是一种常染色体隐性多系统疾病，与线粒体DNA的耗尽，多次缺失和位点特异性突变相关。MNGIE是由ECGF1基因（TYMP；131222）中的功能丧失突变引起的，该突变导致循环胸苷和脱氧尿苷水平升高。作者推测嘧啶核苷代谢的改变会引起线粒体核苷酸库的失衡，进而可能导致线粒体DNA的体细胞改变。
在Blok等人的 116位怀疑患有氧化磷酸化疾病且排除了常见线粒体突变的患者中（2007）在线粒体编码的基因中鉴定出14个致病突变，其中4个（27％）在MTND5基因中（参见，例如516005.0007；516005.0008）。作者认为，对该基因的筛查可能对这些患者的常规诊断有益。
Piccoli等（2008）提供了证据，MTND5基因的突变（516005.0010）可以改变由核突变引起的帕金森病的发作和严重程度（见，例如，PARK6; 605909）。另请参阅556500，以了解与线粒体基因突变相关的帕金森氏病。
▼ 遗传变异
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已在指定酶的以下核苷酸位置鉴定了限制性位点多态性（其中“ +” =位点获得，“-” =相对于参考序列的位点丧失，Anderson等，1981））：Alu I：-12560，+ 12763，+ 12990/12993/12996/13594，+ 13068，+ 13262，+ 13284，-14015；Ava II：-12629，-13367；BamHI：+ 13366，-14258；BstNI：-13704； BstNI：-13704。Dde I：-12663，-12891，+ 12946，-13065，+ 13467；海II：+12949; Hae III：+ 13018，-13051，+ 13284，+ 13633，-13702，-13957；哈哈I：+12940，+12950，-13208，+13940; HincII：+ 12026，-12406，-13259，-13634；HinfI：+ 12925，-13031，-13103，-13268，-113916；Hpa I：-12406； HPA I：-12406。Mbo I：+ 12528，+ 12629，+ 12795/12798/12806/13374，+ 12849，+ 13004/13018/13182/13194，+ 13104，+ 13152，+ 13180，+ 13367，+ 13575；Msp I：+ 13100，+ 14139；Rsa I：+ 12345，+ 12345/12350/12528，+ 12810，+ 13096，-13325，+ 13542；Taq I：-13404，+ 13635，+ 14050/14366（Wallace等，1994）。
▼ 等位基因变异体（11个示例）：
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.0001光学天文望远镜
MTND5，LHON13708A
该等位基因将第458位氨基酸的中度保守丙氨酸变为苏氨酸（A458T）。这种突变本身似乎并不引起LHON，但在约30％的白种人患者中存在，而在随机对照人群中则为6％。该突变通常与一级LHON突变MTND6 * LHON14484A（516006.0001）和/或MTCYB * LHON15257A（516020.0001）相关，偶尔与二级LHON突变MTND2 * LHON5244A（516001.0002）和MTCYB * LHON15812A（516020.0002）相关（Brown等，1992；Johns和Berman，1991；Johns等，1992；Johns和Neufield，1991）。
.0002光学望远镜
MTND5，LHON13730A
在对没有携带已知原发性LHON突变的双侧视神经萎缩患者的筛查中，Howell等人（1993）确定了1位患者在核苷酸13730的一个转换突变，导致ND5蛋白的465位上的谷氨酸被甘氨酸替代。该患者的突变是异质性的，作者认为这是导致双侧视神经萎缩的主要事件。研究表明该突变是新近起源的，可能在患者母亲的种系内。该突变与ND6蛋白中核苷酸14484处的主要LHON突变相似（516006.0001），因为它是弱保守的并且发生在复合物I区的疏水区内。此外，具有13730突变的患者和具有14484突变的患者也显示出明显的视力恢复。Howell等（1993）建议对广泛的视神经萎缩的筛查将导致鉴定其他原发或继发的LHON突变。
.0003因线粒体复杂性I缺陷而导致的LEIGH综合征
MTND5、12706T-C，PHE124LEU
泰勒等（2002）报告了Leigh综合征（256000）和特定复合物I缺乏症（肌肉线粒体控制值的33％）患者MTND5基因的12706T-C转变（252010）。该突变是异质性的（骨骼肌中43％的突变负荷，皮肤成纤维细胞中30％的突变负荷），并在高度保守的蛋白跨膜螺旋中改变了不变的氨基酸（从phe124到leu）。该患者在6岁时出现视神经萎缩。在20岁时，他抱怨腿部无力，在接下来的几年中，他出现了共济失调，面部无力，听力受损，眼肌麻痹以及咀嚼，上颚和喉部肌肉无力。他于24岁去世。神经病理学显示对称的病灶是神经元丢失，神经胶质增生和壳小管，周围导水管灰质，下橄榄和小脑皮质的微毛细血管增生。没有家族史，但一家人拒绝进一步调查。
.0004 MELAS综合症
MTND5、12770A-G，GLU145GLY
Liolitsa等对一名以局灶性神经功能障碍，脑脊液乳酸增加和MRI异常为特征的MELAS综合征（540000）患者进行了研究（2003年）确定了MTND5基因中的异质12770A-G过渡，导致从glu145到gly（E145G）的突变。骨骼肌活检正常，无参差的红色纤维或COX阴性纤维。肌肉中有48％的突变负载。
.0005 MELAS综合症
视神经萎缩症包括
LEIGH综合征
MTND5、13045A-C，MET237LEU
Liolitsa等在MELAS综合征表型重叠（540000），Leber视神经萎缩（535000）和Leigh综合征（256000）的患者中（2003年）确定了MTND5基因的异质性13045A-C转换，导致met237到leu（M237L）突变。该患者的神经系统症状包括偏头痛，共济失调，癫痫发作，认知障碍，MRI病变和眼部异常。肌肉活检未见有参差不齐的红色纤维或COX阴性纤维，复合物I活性也轻度降低（252010）。肌肉中的突变负荷为82％。
.0006因线粒体复杂性I缺陷而导致的LEIGH综合征
MELAS综合症，包括
MTND5、13084A-T，SER250CYS
Crimi等人在患有进行性神经退行性疾病的患者中综合了Leigh（256000）和MELAS（540000）综合征的特征（2003）在MTND5基因确定了13084A-T颠倒，导致ser250对cys（S250C）替换。肌肉活检显示部分复合物I缺乏（252010）。在偏头痛和视神经萎缩患者的母亲（41％）的母亲（57％）的淋巴细胞中以异质状态检测到该突变。
.0007 MELAS综合症
因线粒体复杂性I缺陷导致的LEIGH综合征
MTND5、13513G-A，ASP393ASN
Santorelli等人在一名患有MELAS综合征的患者中（540000）（1997年）确定了MTND5基因中的异质13513G-A过渡，导致asp393到asn（D393N）取代。
Kirby等（2003年）在3名无关的Leigh综合征（256000例）和复杂I缺乏症（252010例）患者中发现了D393N突变。在所有测试的组织（包括多个脑区域）中，突变存在于大约50％或更少的突变负荷中。在培养的细胞中引起复杂的I缺陷的阈值突变体负荷约为30％。研究结果表明，当突变体以异常低的突变体负荷存在时，该突变体会导致复杂的I缺陷，并且可能起主要作用。
Chol等在14个无关的Leigh综合征和复杂的I缺陷儿童中有3个（2003年）确定了MTND5基因中的D393N突变。所有3名儿童的MRI特征均不同于典型的Leigh综合征：脑部MRI始终显示出黑质和延髓的特定累及，而基底节除外。该突变影响了进化上保守的氨基酸，以前在成年MELAS综合征或Leber遗传性视神经病变（LHON; 535000）和MELAS综合征（Pulkes et al。，1999）重叠的成年患者中观察到，强调了临床异质性线粒体DNA突变
须藤等（2004年）在84名（7％）日本Leigh综合征患者中，有6名发现了D393N突变。肌肉中突变mtDNA的比例相对较低（42％至70％）。与具有更常见突变的MTATP6基因中核苷酸8993突变的患者相比，具有这种突变的患者的发病延迟了（见516060.0001和516060.0002），并且经常见到上睑下垂和心脏传导异常（83％）。须藤等（2004）提出13513G-A突变是Leigh综合征的常见病因，这种突变的患者可能具有典型的临床病程。
在临床病例中，Dickerson等人（2005年）讨论了由于13513G-A突变而导致MELAS综合征的患者，她在60年代初就开始患病，这使她成为患有该综合征的最老的患者，携带该特定突变。临床表现的发作包括癫痫发作和61岁时精神状态改变。大约6个月后开始困难听证会。该患者发病后约2年死亡。Dickerson等（2005年）指出，在6例报告的MELAS综合征和13513G-A突变患者中，所有患者都具有该疾病的临床特征，包括四十多岁时的听力丧失，并且大多数是在发病的第二个十年。
Blok等（2007年）报道了2名无关的患者，这些患者的氧化磷酸化缺陷与低水平的13513G-A异质性有关。一名11岁女孩表现出运动不耐力和轻度发育迟缓。脑MRI显示与MELAS一致的亚岛下脑梗塞。她还患有轻度的外部眼肌麻痹和斜视。成年人的骨骼肌活检显示复合物I活性降低（对照组的58％）。该突变存在于血液（4％至6％），成纤维细胞（1％至5％）和肌肉（13％至15％）中。一名5个月大的MELAS /李氏表型男孩在MRI上表现出retard壮成长，精神运动发育迟缓，色素性视网膜炎，小细胞性贫血和特征性脑损伤。他在病毒感染后19个月大时死亡。骨骼肌复合体I活性为对照组的8％；该突变在血液，头发中占11％至17％，Blok等（2007）指出，由于ND5合成可能是复合物I活性的限速步骤，因此MTND5突变的低负荷仍可能导致严重的临床表型。
Shanske等（2008年）报道了12位患者的13513G-A突变。3名成人患者具有MELAS的典型特征，而其他9名婴儿和儿童具有Leigh综合征的典型特征。生化研究表明，复杂的I缺乏症前后不一致且通常较轻，但肌肉和血液中的突变负荷相对较高。
.0008 MELAS综合症
MERRF综合征，包括因
线粒体复杂性I缺陷导致的大腿综合征
MTND5、13042G-A，ALA236THR
Naini等人在一名25岁的MELAS综合征患者中（540000）（2005年）确定了MTND5基因的异质性13042G-A过渡，导致ala236到thr（A236T）取代。该患者直到17岁（患有强直性阵挛性癫痫发作）之前，其精神运动发育正常。他20岁那年患有严重中风，需要长期康复。在随后的几年中，他经历了更多的中风样发作，部分性癫痫发作，记忆力减退，偏头痛样头痛，肌阵挛，运动不耐症和骨质疏松伴椎体骨折。Naini等（2005）指出与MERRF综合征（545000），尽管肌肉活检中没有参差不齐的红色纤维。肌肉活检显示复合物I活性降低。该突变在肌肉（90％）和血液（50％）中都是异质的。据报道，患者的母亲自三十多岁以来出现了多次中风和癫痫发作，以及偏头痛和轻度听力下降。她没有肌阵挛。
Blok等（2007年）报道了一个男孩，患有Leigh-like综合征（见256000），其13042G-A突变是异质性的，在血液（77％），肌肉（84％）和成纤维细胞（86％）中被发现。他在3岁时出现共济失调，核间眼肌麻痹，血清和CSF乳酸盐升高，以及脑桥和中脑高信号。骨骼肌组织学正常。患者未受影响的母亲和祖母也携带该突变的水平低得多（在各种组织中为2％到25％）。
.0009光学天文望远镜
MTND5、12848C-T，ALA171VAL
Mayorov等人在一名患有Leber视神经萎缩症（535000），发病年龄20岁的男性中（2005）在MTND5基因的高度保守的区域发现了异质的12848C-T转换，导致ala171对val（A171V）替换。来自先证者的淋巴母细胞含有54％突变mtDNA，而来自未患病母亲的淋巴母细胞含有37％突变mtDNA。
.0010帕金森病6，修正案
MTND5，12397A-G
与早发性帕金森病（PARK6;患者605909）由于在PINK1基因（纯合突变608309.0002），皮科利等（2008年）确定了MTND5基因的同质12397A-G突变和MTND6基因的同质性突变（516006.0008）。12397A-G突变导致亲水片段中的thr21-ala（T21A）取代，该片段很可能暴露于膜间线粒体空间。该患者发病于22岁。他的母亲是PINK1突变的杂合子，同时也是线粒体突变的同质子，在53岁时才显示疾病发作。父亲仅是PINK1突变的杂合子，在79岁时未受影响。先证者成纤维细胞的生化研究线粒体功能异常，细胞色素C氧化酶数量减少，复合物I活性受损，过氧化氢生成增加。Piccoli等（2008年）得出结论，线粒体突变与PINK1突变的结合可能加速了疾病的发作。
.0011光学天文望远镜
MTND5、12338T-C，MET1THR
刘等（2011）研究了LHON（535000）在6个汉族家庭中，其中86个母系亲戚中有9个（男性6个，女性3个）表现出不同的严重程度和视神经病变的发病年龄。发病的平均年龄为20，视力障碍的外露率平均为10.8％。对这些家族中的mtDNA进行分子分析，鉴定出同质ND5 12338T-C突变和属于亚洲单倍型F2的一组独特变体。突变导致第一个氨基酸的翻译起始蛋氨酸被苏氨酸（M1T）取代。ND5中的这种蛋氨酸是从细菌到人类线粒体的极其保守的残基。在12个家系中有12338T-C突变，而在178个中国对照中没有。
