甲硫醇氧化酶缺乏引起的口外口臭; EHMTO

• 甲硫醇氧化酶缺乏症
• MTO 缺陷
• 口外口臭伴二甲基亚砜尿症

▼ 临床特征

波尔等人（2018） 发现来自 3 个家庭的 4 名患者有类似卷心菜的呼吸气味，导致他们就医。 所有患者的呼吸中均含有高浓度的甲硫醇和二甲硫醚作为主要恶臭化合物。 患者还表现出尿液中二甲亚砜的排泄量增加，以及血液、脑脊液（CSF） 和尿液中二甲硫醚、二甲亚砜和二甲亚砜的含量较高。 A 家庭是一个土耳其血统的德国近亲家庭，有 2 名受影响的孩子。 受影响的女性（AII-2） 病史平平，是 2 名健康儿童的母亲，没有恶臭。 她的兄弟（AII-3） 从出生起就有花椰菜/卷心菜样的口臭，导致从幼儿园起就出现了严重的接触问题，并且在发烧时更加明显。 他还患有发育迟缓和儿童期脑运动障碍、复杂性肺炎和马凡样外观。 28 岁时，他成为一名机器操作员并结婚了。 两名同胞的尿液有机酸中均含有二甲砜。 B 家庭是一个葡萄牙近亲家庭，有 1 名受影响的孩子（BII-2），孩子 12 岁时因出现类似卷心菜的口臭而就医。 尿液和汗液没有特殊气味。 存在轻度发育迟缓以及轻度畸形，包括鸡胸和脊柱侧凸。 他的父亲于 38 岁时因 ALS 去世。 15 岁时，患者出现快速进行性的腿部无力，进而发展为全身无力和肌肉萎缩，并伴有肌肉抽搐和痉挛。 他被诊断出患有严重进行性 ALS，并于 16.5 岁时去世。 SOD1 基因（147450） 突变筛查结果为阴性。 C 家庭是一个非近亲结婚的荷兰家庭，有 2 名受影响的兄弟姐妹。 女孩（CII-1）智力正常，口臭在学生时期首次出现。 喝啤酒后，卷心菜的味道更严重。 由于呼吸中二甲硫醚浓度升高，她被诊断为口外口臭。 36岁的她身体健康，但患有双侧上睑下垂。 家庭调查显示，她健康的兄弟（CII-2）血浆和呼吸中的二甲硫醚含量增加。

▼ 分子遗传学

波尔等人（2018） 在 3 个常染色体隐性遗传性口外口臭家族中发现了 SELENBP1 基因的 4 种不同致病性变异。 来自土耳其血统家庭的同胞对于无义突变是纯合的（604188.0001）； 一名葡萄牙患者的剪接位点突变为纯合子（604188.0002）； 荷兰同胞携带复合杂合错义突变（604188.0003、604188.0004）。 除了 SELENBP1 突变外，土耳其家族中受影响的男性还携带 OR4S2 和 THAP4（612533） 基因纯合提前终止突变； 波尔等人（2018） 认为 THAP4 突变可能是该患者更广泛的神经表型的原因。

▼ 群体遗传学

Pol 等人使用 ExAC 数据库和 15,000 个本地外显子组的数据（2018） 计算出 SELENBP1 基因中双等位基因致病性突变的可能频率为 89,306 分之一，携带者频率约为 300 人中有 1 人。 使用内部外显子组进行重复分析发现，SELENBP1 双等位基因突变的估计频率为 79,948 分之一。 Pol 等人估计口外口臭的发生率为 0.25% 至 1.5%（2018） 指出 SELENBP1 的双等位基因突变可以解释少数病例。

▼ 动物模型

波尔等人（2018） 将 Selenbp1 敲除小鼠与野生型小鼠进行了比较。 Selenbp1 敲除小鼠没有明显的表型变化。 野生型小鼠红细胞中的 MTO 活性与人类红细胞中的相当，并且严格依赖于氧气并产生化学计量的硫化物。 基因敲除小鼠中的 MTO 活性不足，杂合子小鼠中的 MTO 活性处于中等水平。 野生型小鼠的肝脏活性最高，肝脏和肾脏的活性比肌肉和大脑的活性高 10 倍以上。 基因敲除小鼠的残余活性低于野生型动物的 6%，表明 MTO 酶缺乏。 敲除小鼠血浆中DMS水平显着高于对照水平，杂合子小鼠血浆中DMS水平也适度升高。 在基因敲除小鼠的血浆中观察到二甲砜的积累，但在野生型或杂合小鼠的血浆中未检测到。 波尔等人（2018） 的结论是，总的来说，MTO 缺陷患者的生化特征在 Selenbp1 敲除小鼠模型中被模仿。