环指蛋白125； RNF125

激活筛选中鉴定出 T 细胞环蛋白；TRAC1

HGNC 批准的基因符号：RNF125

细胞遗传学位置：18q12.1 基因组坐标（GRCh38）：18:32,018,584-32,090,755（来自 NCBI）

▼ 描述

TRAC1 是一种环指 E3 泛素连接酶，在 CD4（186940）阳性和 CD8（参见 186910）阳性 T 细胞中表达。它参与 T 细胞激活（Zhao et al., 2005）。

▼ 克隆和表达

通过筛选表达 CD69（107273）的 T 细胞系来鉴定参与 T 细胞受体（TCR；参见 186880）诱导的细胞激活的新分子，Zhao 等人（2005）分离出编码 RNF125 的 cDNA，他们将其称为 TRAC1。该蛋白由 232 个氨基酸组成，包含 N 端环指结构域。RT-PCR 分析检测到在骨髓、脾脏和胸腺中表达最高，在大多数其他检查组织中表达弱至中等。T 细胞中的表达比 B 细胞中高得多。

▼ 基因功能

通过以TRAC1为诱饵的酵母2-杂交筛选，然后进行E2/E3结合测定，Zhao等人（2005）确定 UBCH7（UBE2L3; 603271）和 UBCH8（UBE2L6; 603890）为 TRAC1 结合伴侣。然而，功能和蛋白质印迹分析表明，在 UBC4（UBE2D2；602962）、UBCH5C（UBE2D3；602963）或 UBC13（UBE2N；603679）/UEV1A（UBE2V1；602995）存在的情况下，TRAC1 具有 E3 活性，但在 UBCH7 存在的情况下，TRAC1 不具有 E3 活性。突变分析证实TRAC1的E3泛素连接酶活性依赖于完整的RING指，但不需要C末端。反义治疗可阻断 TRAC1 表达并抑制 T 细胞系中抗 TCR 诱导的 CD69 上调。赵等人（2005）得出结论，TRAC1 在 TCR 信号通路中发挥正向调节作用。

Arimoto 等人使用酵母 2-杂交分析（2007）将 RNF125 分离为具有 E3 连接酶活性的泛素样蛋白，可与 E2 酶 UBCH8 相互作用。此外，他们发现RIGI（DDX58；609631）与UBCH8和RNF125相互作用。RIGI 与 RNF125 的相互作用需要 RIGI 的 CARD 结构域和 C 端区域。小干扰RNA下调RNF125可降低RIGI水平并阻止RIGI多泛素化。RNF125 的 cys72 和 cys75 突变为 ala，消除了其介导 RIGI 泛素化的能力。IFNA（147660）上调 RNF125、UBCH5（UBE2D1; 602961）和 RIGI 的表达。RNF125 还具有 MDA5（IFIH1; 606951）和 IPS1（609676）的泛素缀合 E3 连接酶活性，从而抑制这些蛋白质的信号传导活性，如荧光素酶分析所示。有本等人。

▼ 基因结构

Giannini 等人（2008）确定RNF125基因含有6个外显子。

▼ Mapping

Gross（2016）根据 RNF125 序列（GenBank BC012021）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RNF125 基因对应到染色体 18q12.1。

▼ 分子遗传学

Tenorio 等人通过 SNP 阵列筛选了西班牙过度生长综合症登记处的 270 个家庭，但没有对其疾病进行分子特征分析（2014）鉴定出 1 名患者的 18 号染色体上有 9 Mb 的从头缺失，其中包含多个候选基因，包括 RNF125 和 RNF138（616319）。通过筛查所有 270 个家族中 RNF125 和 RNF138 基因的突变，他们在来自 3 个家族的 5 名患者中发现了 RNF125 基因（610432.0001-610432.0003）中的 3 个杂合错义突变（参见 TNORS，616260）。在 1 名先证者中，错义突变是从头开始的，而在另外 2 名先证者中，在他们受影响的母亲中观察到了突变。在健康西班牙对照的 600 条染色体或西班牙对照的 350 条外显子组中未发现突变。千人基因组计划数据库中未发现这 3 个变体；在Exome Variant Server数据库中，未发现M112I突变（610432.0001），另外2个变异在13,005条染色体中的1条（0.0077%）中发现。与对照组相比，所有患者的 RNF125 mRNA 水平均较低。特诺里奥等人（2014）在 RNF125 参与的 3 个主要途径中应用了全基因组表达阵列和定量 RT-PCR 确认：RIGI-IPS1、PI3K（参见 171834）-AKT（参见 164730）和干扰素信号传导。他们证明，RNF125 的单倍体不足会导致 RIGI、IPS1 和 MDA5 的上调以及 3 个主要途径的错误调节。与对照组相比，所有患者的 RNF125 mRNA 水平均较低。特诺里奥等人（2014）在 RNF125 参与的 3 个主要途径中应用了全基因组表达阵列和定量 RT-PCR 确认：RIGI-IPS1、PI3K（参见 171834）-AKT（参见 164730）和干扰素信号传导。他们证明，RNF125 的单倍体不足会导致 RIGI、IPS1 和 MDA5 的上调以及 3 个主要途径的错误调节。与对照组相比，所有患者的 RNF125 mRNA 水平均较低。特诺里奥等人（2014）在 RNF125 参与的 3 个主要途径中应用了全基因组表达阵列和定量 RT-PCR 确认：RIGI-IPS1、PI3K（参见 171834）-AKT（参见 164730）和干扰素信号传导。他们证明，RNF125 的单倍体不足会导致 RIGI、IPS1 和 MDA5 的上调以及 3 个主要途径的错误调节。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 TENORIO 综合征
RNF125、MET112ILE
在一名患有过度生长、大头畸形和智力障碍综合征（TNORS; 616260）的 12 岁西班牙男孩中，Tenorio 等人（2014）鉴定了 RNF125 基因中的杂合 c.336G-A 转变，导致 met112 到 ile（M112I）取代。在他受影响的母亲中也发现了这种突变。在来自健康西班牙对照的 600 条染色体或来自西班牙对照的 350 个外显子组中未发现该基因，并且在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库中也不存在该基因。先证者还患有持续发作的角膜炎、结膜炎、边缘炎、浆液性中耳炎和肺炎。

.0002 TENORIO 综合征
RNF125、SER163LEU
对于一名患有过度生长、大头畸形和智力障碍综合征（TNORS; 616260）的 19 岁西班牙男子，Tenorio 等人（2014）在 RNF125 基因中发现了一个从头杂合的 c.488C-T 转变，导致 ser163 到 leu（S163L）的取代。在健康西班牙对照的 600 条染色体或西班牙对照的 350 条外显子组中未发现该突变。它不存在于千个基因组计划数据库中，但在外显子组变异服务器数据库的 13,005 条染色体中的 1 条（0.0077%）中发现了它。患者还出现数次雷诺现象、干性结膜炎和复发性口疮性口炎。

.0003 TENORIO 综合征
RNF125、ARG174CYS
在一名患有过度生长、大头畸形和智力障碍综合征（TNORS; 616260）的 11 岁西班牙女性中，Tenorio 等人（2014）鉴定了 RNF125 基因中的杂合 c.520C-T 转换，导致 arg174 到 cys（R174C）取代。她受影响的母亲也发现了这种突变。在健康西班牙对照的 600 条染色体或西班牙对照的 350 条外显子组中未发现该基因。它不存在于千个基因组计划数据库中，但在外显子组变异服务器数据库的 13,005 条染色体中的 1 条（0.0077%）中发现了它。