微RNA 126; MIR126

miRNA126
MIRN126

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MICRO RNA 123，包含；MIR123，包括

HGNC 批准的基因符号：MIR126

细胞遗传学位置：9q34.3 基因组坐标（GRCh38）：9:136,670,601-136,670,685（来自 NCBI）

▼ 描述

MicroRNA（miRNA）是大约 22 个核苷酸的非编码 RNA，可抑制目标 mRNA 的翻译。它们参与许多生物过程，包括细胞死亡、增殖和分化。MIR126 前体编码 2 个成熟 miRNA，MIR126 和 MIR126*（Zhang 等人，2008）。

▼ 克隆和表达

在寻找癌症转移的一般调节因子时，Tavazoie 等人（2008）在一组 miRNA 中鉴定出 miR126，当人类乳腺癌细胞产生转移潜力时，其表达会特异性丧失。

Wang 等人使用 Northern blot 分析（2008）在所有检查的小鼠组织中检测到 Mir126 的表达，其中在肺和心脏中表达最高。在原代人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和几种内皮细胞系中也检测到了表达。王等人（2008）指出，MIR126 位于 EGFL7 基因（608582）的内含子 7 中，并使用上游和下游引物从人胎盘 cDNA 文库中扩增该内含子，他们发现 MIR126 是由保留内含子 7 的 EGFL7 转录物子集生成的。原位杂交显示，从胚胎 7.5 天到成年期，小鼠中内皮细胞特异性 Mir126 表达。

▼ 基因功能

使用微阵列分析，Ciafre 等人（2005）发现，与正常外周脑组织相比，原发性胶质母细胞瘤中 MIR126* 的表达（他们称之为 MIR123）显着上调。

塔瓦佐伊等人（2008）发现随着人类乳腺癌细胞发展出转移潜力，miR126 的表达会特异性丧失。他们证明，恢复恶性细胞中的 miR126 表达可以抑制体内人类癌细胞的肺和骨转移。恢复 miR126 表达可减少总体肿瘤生长和增殖，而恢复 miR335（611768）则可抑制转移细胞侵袭。塔瓦佐伊等人（2008）观察到，在复发患者的大多数原发性乳腺肿瘤中，miR126 和 miR335 的表达缺失，并且任一 miRNA 表达的缺失与较差的远端无转移生存率相关。塔瓦佐伊等人（2008）得出结论，miR335 和 miR126 是人类乳腺癌中的转移抑制 miRNA。

哈里斯等人（2008）发现人内皮细胞选择性表达miR126。通过数据库分析，他们在 VCAM1（192225）的 3-prime UTR 中识别出潜在的 miR126 靶序列，该序列编码内皮细胞粘附分子。用反义 miR126 转染人内皮细胞可以增加 TNF-α（TNF; 191160）刺激的 VCAM1 表达。相反，miR126 前体的过度表达会增加 miR126 水平并降低 VCAM1 表达。降低内源性 miR126 水平会增加白细胞对内皮细胞的粘附。哈里斯等人（2008）得出结论，miR126 调节粘附分子表达，并可能通过调节白细胞与内皮细胞的相互作用来影响血管炎症。

使用聚（A） RT-PCR，Zhang 等人（2008）发现 MIR126 和 MIR126 在人胚肾（HEK293）细胞和乳腺癌细胞系中均下调。MIR126（而非 MIR126）的过表达通过抑制从 G0/G1 到 S 期的周期进展来抑制 HEK293 和乳腺癌细胞的细胞生长。张等人（2008）在 IRS1（147545）的 3-prime UTR 中鉴定了 MIR126 的互补位点，体外荧光素酶测定证实 MIR126 靶向 IRS1。MIR126 的过表达显着降低了 IRS1 蛋白，但不降低 IRS1 mRNA。通过短发夹 RNA 敲低 IRS1 会降低 HEK293 和乳腺癌细胞的细胞生长，重现 MIR126 过表达的影响。

王等人（2008）发现用表达 MIR126 的腺病毒感染 HUVEC 增强了 FGF2（134920）介导的 ERK1（MAPK3; 601795）/ERK2（MAPK1; 176948）磷酸化。相反，通过反义寡核苷酸敲低 MIR126 水平会减少响应 VEGF 的 ERK 磷酸化（192240）。

为了研究血管生成的过程，Nicoli 等人（2010）研究了斑马鱼主动脉弓血管，众所周知，斑马鱼主动脉弓血管会根据血流进行重塑。Nicoli 等人通过使用活体斑马鱼胚胎的 2 光子成像（2010）观察到血流对于主动脉弓发育过程中的血管生成至关重要。他们发现主动脉弓血管的血管生成需要一条血流诱导的遗传途径，其中机械敏感的锌指转录因子 klf2a（602016）诱导内皮特异性 microRNA mir126 的表达，从而激活 Vegf 信号传导。尼科利等人（2010）得出的结论是，总的来说，他们的工作描述了一种新的遗传机制，其中 microRNA 促进生理刺激与内皮细胞中生长因子信号传导的整合，以指导血管生成。

彭等人（2012）证明内源性 miR126（一种在多种人类癌症中沉默的 miRNA）在体外和体内非细胞自主地调节内皮细胞向转移性乳腺癌细胞的募集。它通过协调靶向 IGFBP2（146731）、PITPNC1（605134）和 MERTK（604705）（新型促血管生成基因和人类转移生物标志物）来抑制转移性内皮募集、转移性血管生成和转移性定植。转移细胞分泌的胰岛素样生长因子结合蛋白 2（IGFBP2）通过调节内皮细胞上 IGF1（147440）介导的 IGF I 型受体（147370）激活来募集内皮细胞，而从转移细胞裂解的 c-Mer 酪氨酸激酶（MERTK）受体通过竞争性拮抗其配体 GAS6（600441）与内皮 MERTK 受体的结合来促进内皮募集。将内皮细胞与乳腺癌细胞共注射，非细胞自主地挽救了 miR126 诱导的转移缺陷，揭示了内皮相互作用在转移起始中的新颖且重要的作用。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。将内皮细胞与乳腺癌细胞共注射，非细胞自主地挽救了 miR126 诱导的转移缺陷，揭示了内皮相互作用在转移起始中的新颖且重要的作用。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。将内皮细胞与乳腺癌细胞共注射，非细胞自主地挽救了 miR126 诱导的转移缺陷，揭示了内皮相互作用在转移起始中的新颖且重要的作用。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。通过功能丧失和上位实验，Png 等人（2012）将 miRNA 调节网络的各个组件描述为内皮募集、血管生成和转移定植的新型细胞外调节因子。作者还确定 IGFBP2/IGF1/IGF1R 和 GAS6/MERTK 信号通路是癌症介导的内皮募集的调节因子。

Yamaguchi 等人通过对来自日本患者的 39 例微卫星稳定结直肠肿瘤、23 例高微卫星不稳定结直肠肿瘤、16 例林奇综合征（参见 120435）肿瘤和 58 例家族性腺瘤性息肉病（FAP；参见 175100）肿瘤进行实时定量 RT-PCR（2014）在所有结直肠肿瘤类型中检测到 MIR20B（300950）和 MIR126 表达不足。MIR20B 和 MIR126 的表达不足是 FAP 肿瘤癌变的早期事件。山口等人（2014）提出血管生成是由 MIR126 和 MIR20B 表达不足引起的，是结直肠癌发生的早期事件。

▼ 测绘

Hartz（2008）根据 MIRN126 序列（UCGUACCGUGAGUUAAUAAUGCG）与基因组序列（构建 36.1）的比对，将 MIRN126 基因对应到染色体 9q34.3。

张等人（2008）指出MIR126基因位于EGFL7基因的内含子5内，而Wang等人（2008）指出它位于内含子7内。

▼ 动物模型

王等人（2008）通过删除 Egfl7 基因的内含子 7 创造了 Mir126 -/- 小鼠。该突变不会改变 Mir126 -/- 组织中的 Egfl7 mRNA 或蛋白表达。几乎一半的 Mir126 -/- 小鼠在胚胎期或围产期死亡，并伴有严重的全身水肿、多灶性出血和血管破裂。电子显微镜证实缺乏内皮完整性，并显示血管广泛破裂和缺乏紧密的细胞与细胞接触。存活的 Mir126 -/- 小鼠在成年期表现正常，没有表现出明显的组织学异常，但突变的雌性小鼠生育力低下，产仔数减少。幸存的突变小鼠子集在心肌梗塞后表现出有缺陷的心脏新生血管形成。培养的 Mir126 -/- 内皮细胞显示出有缺陷的血管生成。对 Mir126 -/- 肾脏内皮细胞的微阵列分析显示，与野生型相比，涉及血管生成、细胞粘附、炎症/细胞因子信号传导和细胞周期控制的许多 mRNA 上调。实时 PCR 和蛋白质印迹分析证实 Mir126 -/- 内皮细胞中 MAP 激酶抑制剂 Spred1（609291）上调。

Mattes 等人使用屋尘螨（HDM）诱发的过敏性哮喘小鼠模型（2009）在野生型小鼠中观察到 Mir126 上调，但在 Tlr4（603030） -/- 或 Myd88（602170） -/- 小鼠中没有观察到。Mir126 antagomir 抑制 HDM 诱导的气道高反应性、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润、粘液分泌过多以及 Il4（147780）、Il5（147850）和 Il13（147683）的分泌。接受治疗的小鼠没有表现出拮抗剂的不良影响。Mir126 的阻断与 Pou2af1（601206）的上调和 Gata3（131320）的下调相关。马特斯等人（2009）得出结论，miRNA 表达与哮喘发病机制之间存在功能相关性，并提出针对气道中的 miRNA 可能会导致过敏性哮喘的抗炎治疗。