细胞色素c氧化酶亚基III
细胞色素c氧化酶亚基III（COIII或MTCO3）是呼吸复合物IV的3个线粒体DNA（mtDNA）编码的亚基（MTCO1，MTCO2，MTCO3）中的1个。复合物IV位于线粒体内膜内，是线粒体氧化磷酸化电子传输链的第三个也是最后一个酶。它从铁细胞色素c（还原的细胞色素c）收集电子，然后转移到氧气中产生水。释放出的能量将质子穿过线粒体内膜。复合物IV由13个多肽组成。I，II和III亚基（MTCO1，MTCO2，MTCO3）由mtDNA编码，而VI，Va，Vb，VIa，VIb，VIc，VIIa，VIIb，VIIc和VIII 亚基是核编码的（Kadenbach等， 1983年；卡帕尔迪，1990年；Shoffner and Wallace，1995）。VIa，VIIa和VIII子单元具有全身性和心肌同种型（Capaldi，1990 ; Lomax and Grossman，1989）。
III亚基是Complex III的高度保守且普遍存在的亚基，但其功能尚不清楚。该亚基是一种完整的膜蛋白，它在谷氨酸90处与二环己基碳二亚胺（DCCD）结合，表明它可能参与质子易位（Prochaska等，1981；Suzuki等，1988）。但是，最近的证据表明MTCO1的双核中心参与质子转移（Rousseau等，1993；Hosler等，1993）。
▼ 测绘
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MTCO3由位于核苷酸对（nps）9207和9990之间的mtDNA的富含鸟嘌呤的重链（H）编码（Anderson等，1981；Wallace等，1994）。它在母体上与mtDNA一起遗传（Giles等，1980；Case和Wallace，1981）。
▼ 基因结构
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MTCO3基因包含783 ns的连续mtDNA序列，缺少内含子并编码单个多肽。mRNA以AUG起始密码子开始，以UAA终止密码子的U结束。该转录物作为H链多顺反子转录物的一部分转录，其侧翼为5末端的MTATP6基因和3末端的tRNA。在tRNA处切割，随后聚腺苷酸化完成了终止密码子（Ojala等，1981）。
5-prime末端的切割发生在MTATP6终止密码子ACA TA // A UG ACC（ThrTerMetThr）的两个As之间，产生转录本15，MTCO3 mRNA（Montoya等，1981 ; Ojala等，1981 ; Attardi等，1982）。这是仅有的两个tRNA不会分开2个孤立的转录本（MTATP8-MTATP6的转录本14和MTCO3的转录本15）的情况。因此，它们必须由单独的系统处理。如果未切割14 + 15转录物，则MTATP6将被翻译，但MTCO3可能无法翻译，因为其起始密码子与MTATP6终止密码子重叠。由于患者和对照细胞线粒体之间MTATP6和MTCO3之间的比例可能会有所不同，因此转录物14 + 15的裂解可能提供了一种相对于ATP合酶调节电子转运链的生物发生的机制（Wallace等， 1986）。
▼ 基因功能
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MTCO3的预测分子量（MW）为30 kD（Anderson等，1981；Wallace等，1994）。但是，使用Tris-甘氨酸缓冲液，其在SDS-聚丙烯酰胺凝胶（PAGE）上的表观MW为22.5 kD（Oliver等，1984；Oliver和Wallace，1982；Wallace等，1986），而在使用时为18 kD。磷酸尿素缓冲液（Ching和Attardi，1982；Hare等，1980）。
▼ 分子遗传学
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已经在指定酶的以下核苷酸位置鉴定了限制性位点多态性（其中“ +” ＝位点获得，“-” ＝相对于参考序列的位点丧失，Anderson等，1981）：Alu I：+9299， +9504，-9644; Ava II：+9589；Dde I：-9272，-9500，-9641；海II：+9326; Hae III：+ 9209，+ 9253，-9266，-9294，-9342，+ 9386，-9553，+ 9714，-9953；哈哈I：+9327，-9380; HinfI：+ 9683，-9753，+ 9820，+ 9859，+ 9984；Mbo I：+9942；Rsa I：+ 9429，-9746，+ 9926；Taq I：-9751（Wallace等，1994）。
MTCO3的一些等位基因变异与Leber遗传性视神经病变（LHON; 535000）有关：MTCO3 * LHON9438A（516050.0001）和MTCO3 * LHON9804A（516050.0002）。
▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001光学天文望远镜
MTCO3，LHON9438A
该等位基因将氨基酸78处高度保守的甘氨酸变为丝氨酸（G78S）。它在5名孤立患者中发现，是同质的，在400个疾病和正常对照组中不存在（Johns和Neufeld，1993）。
当发现9438序列变异发生在看似健康的非洲人和古巴人中时，就质疑了它的作用（Howell，1994）。约翰斯等（1994）描述了在有视觉和周围神经病的两个古巴人中这种突变。Oostra等（1995年）从9个LHON谱系和38个分离的LHON先证者中筛选了9438个突变的血样。他们在28个LHON谱系中的2个中发现了9438突变，而他们先前在其中发现了11778突变（516003.0001）。在测试的个体中，两种突变都是同质的。在其他LHON谱系中均未发现9438突变-即7携带3460突变（516000.0001），携带11484突变（516006.0001）的11个，或携带这2个突变的3个都不携带-也不在任何孤立的LHON先证者中。关于3460、11778和14484突变的主要致病重要性的最有说服力的论据是LHON家谱中明显的相互排斥，以及在正常对照中从未报道过这些突变的事实。但是，9438突变不满足这些条件之一。Oostra等（1995）得出的结论是9438突变既不是LHON的发病机理，也不是其次。他们认为，在没有3个已知的主要突变之一的情况下出现此突变的谱系中，有理由假设存在另一个主要突变，其位置仍有待发现。
.0002光学望远镜
MTCO3，LHON9804A
该等位基因将高度保守的200位氨基酸的丙氨酸变为苏氨酸（A200T）。它存在于3名孤立患者中，是同质的，在400个疾病和正常对照中均未发现（Johns和Neufeld，1993）。
.0003线粒体复杂性IV缺陷
复发性肌红蛋白尿的线粒体复杂性IV缺陷
MTCO3，15-BP DEL
Keightley等（1996）报告了被认为是首例孤立的COX缺乏症的案例（220110）在分子水平上定义。两次肌肉痉挛和肌红蛋白尿发作，第一次是由于病毒性疾病引起的，第二次是由于长时间的运动，促使他们调查了以前正常的15岁白人女性。两种情况均与热量摄入减少有关。之后，又发生了2次发作，在此期间肌酸激酶水平升至17,000-44,000 IU（正常=小于170 IU）。肌肉组织化学显示1型纤维占主导地位，许多参差不齐的红色纤维因琥珀酸脱氢酶（SDH）活性而被严重染色，而COX阴性纤维的比例很高（64％）。在电子显微镜下，散布的区域显示线粒体数量增加，一些线粒体增大且不规则，并具有ista裂。他们鉴定出15 bp的微缺失，导致5个氨基酸的丢失，在MTCO3基因的高度保守区域中。突变DNA包括肌肉中mtDNA的92％和白细胞0.7％。免疫印迹和免疫细胞化学表明复合物缺乏组装或不稳定。显微解剖的肌肉纤维在COX阴性纤维中的突变mtDNA比例显着高于在COX阳性纤维中。该15bp的缺失是符合读框的，从COX亚基III的第三个疏水结构域中去除了5个氨基酸，并且包括2个高度保守的苯丙氨酸残基。
.0004线粒体复杂性IV缺陷
MTCO3，9952G-A，TRP-TER
汉娜等（1998）确定了线粒体DNA中的第一个点突变，该突变产生了与人类疾病有关的终止密码子。一名36岁的妇女经历了脑病发作并伴有乳酸性酸血症，并患有运动不耐症和近端肌病。组织化学分析表明，90％的肌纤维显示出细胞色素C氧化酶（COX）活性降低或缺失（220110）。生化研究证实，COX活性严重降低。肌肉免疫细胞化学揭示了一种模式，提示在COX缺乏纤维中存在原发性mtDNA缺陷，并且与稳定性降低或全酶组装受损相一致。序列分析在患者骨骼肌的9952位核苷酸处发现了一种新的异质G-to-A点突变，在她的白细胞mtDNA或120位健康对照或60位其他线粒体疾病患者中未检测到。此点突变位于MTCO3基因的3个引物末端，预计会导致该亚基高度保守C端区域的最后13个氨基酸丢失。从患者白细胞，骨骼肌或成肌细胞中提取的mtDNA中未检测到 的母亲或她的2个儿子，这表明这种突变并非由母亲遗传。单纤维PCR研究提供了该点突变与COX缺乏症之间关联的直接证据，并表明诱导COX缺乏所需的突变mtDNA比例低于报道的tRNA基因点突变。9952G-A转换导致色氨酸的野生型TGA密码子转换为TAA终止密码子。
.0005线粒体复杂性IV缺陷
MTCO3，1-BP INS，9537C
Tiranti等（2000年）报道了一个11岁的女孩，她的家族史为阴性，并且看起来很健康。从4岁开始，她就出现了进行性痉挛性轻瘫，与眼轻瘫，中度智力低下，严重的乳酸性酸中毒以及壳状癌的利氏样病变有关。一个严重的孤立的COX缺陷（220110是通过组织化学和生化分析在皮肤和肌肉中发现的。肌肉mtDNA的序列分析显示，由于在核苷酸9537位置插入了一个额外的C，MTCO3基因实际上发生了同质移码突变。尽管9537insC不会损害MTCO3的转录，但在该基因中未检测到全长COX亚基III蛋白。体内mtDNA翻译检测。蛋白质印迹分析表明，特定的交叉反应物质减少，COX的早期组装中间体积累，而完全组装的复合物则不存在。这些中间体之一的电泳迁移率与对照中的电泳迁移率不同，表明存在COX组装的定性异常。尽管已证明这些亚基存在于患者培养的成纤维细胞的粗线粒体部分中，但用特异性抗体进行的免疫染色未能在缺乏COX亚基III的复合物中检测到几个较小的亚基的存在。作者提出了COX亚基III在复合物中较小的COX亚基的掺入和维持中的作用。
.0006线粒体复杂性IV缺陷
MTCO3、9379G-A，TRP58TER
Horvath等在一名表现为较轻的儿童期，缓慢进展的肌病，运动不耐症，乳酸酸中毒，生长迟缓以及骨骼肌中许多粗糙的红色纤维，脂质增生和严重的细胞色素C氧化酶缺乏症（220110）的患者中，（2002年）确定了MTCO3基因的异质9379G-A过渡，导致了trp58到ter（W58X）突变。患者和母亲一方的家庭中白细胞缺乏突变，这表明该病是零星的。免疫组织化学显示骨骼肌中COX的亚基II（516040）和III的稳态水平降低，而核编码的亚基IV（123864）的染色正常。
.0007麻醉和乳酸
MTCO3，2-BP DEL，9205TA
此删除发生在MTATP6（516060）和MTCO3基因之间的交界处。见516060.0007，塞涅卡等（1996），Temperley等（2003）。
