RET 原癌基因; RET

在转染原癌基因期间重新排列

此条目中代表的其他实体：

包含 RET/ELKS 融合基因

HGNC 批准的基因符号：RET

细胞遗传学位置：10q11.21 基因组坐标（GRCh38）：10:43,077,068-43,130,350（来自 NCBI）

▼ 描述

RET 原癌基因是受体酪氨酸激酶之一，是转导细胞生长和分化信号的细胞表面分子。通过经典转染测定将 RET 基因定义为癌基因。RET 可以通过细胞遗传学重排在体内和体外经历致癌激活（Grieco 等，1990）。RET 基因突变与 IIA 型多发性内分泌肿瘤（MEN2A; 171400）、IIB 型多发性内分泌肿瘤（MEN2B; 162300）、先天性巨结肠（HSCR; 无神经节巨结肠; 142623）和甲状腺髓样癌（MTC; 155240）相关。

广场-梅纳乔等人（2006）回顾了涉及 RET 功能障碍的不同遗传性神经嵴相关疾病的遗传学和分子机制。

▼ 克隆与表达

高桥等人（1985）在经典的 NIH-3T3 转化测定中将 RET 克隆为嵌合癌基因。高桥等人（1988）从人单核细胞白血病细胞系中克隆了 RET 原癌基因 cDNA。缺乏聚腺苷酸化信号表明 mRNA 进一步延伸了 3-prime。该 cDNA 编码推导的 860 个氨基酸的蛋白质，具有 2 个潜在的跨膜结构域，将蛋白质分为 3 个结构域：N 端胞质结构域、富含半胱氨酸的胞外结构域和 C 端胞质酪氨酸激酶结构域。RET 还具有 9 个 N-糖基化位点。RET的转化形式具有原癌基因的N端截短，并且原癌基因的最后51个C端氨基酸（包括2个酪氨酸残基）被9个不相关的氨基酸取代。人单核细胞白血病细胞系的 Northern 印迹分析检测到 3.9、4.5、6.0 和 7.0 kb 的 RET mRNA。对正常小鼠组织的 Northern 印迹分析仅在脊髓中检测到主要的 4.5-kb 转录物和次要的 6.0-kb 转录物。

RET 剪接变体包含 RET 基因的前 19 个外显子，后面是独特的 3 引物末端。这些变体产生 3 种蛋白质亚型，其 C 末端有 9 个（RET9）、51 个（RET51）或 43 个（RET43）不同氨基酸。所有 3 种人类亚型中最后一个常见氨基酸是 tyr1062，它在 RET 激活后被磷酸化。卡特等人（2001）指出这 3 种异构体在肾脏和神经嵴衍生细胞的发育中具有不同的作用。他们比较了脊椎动物物种中的 3 种异构体，发现 RET9 和 RET51 高度保守，而 RET43 显示出更高的差异，即使在小鼠和人类之间也是如此。

▼ 基因功能

岩下等人（1996）将 5 个 HSCR 突变引入人类 RET cDNA 的胞外域。这些突变是在有或没有 MEN2A 突变（cys634 至 arg；164761.0011）的情况下引入的。RET胞外域的5个突变抑制了RET蛋白向质膜的转运。胞外结构域 RET 突变与 MEN2A 突变的引入导致 MEN2A-RET 的转化活性显着降低，而 MEN2A-RET 的转化活性是细胞表面表达所必需的。岩下等人（1996）证明具有5个HSCR胞外结构域RET突变的细胞表面表达较低。作者得出结论，细胞表面足够水平的 RET 表达是神经节向结肠远端迁移或完全分化所必需的。

佩莱特等人（1998）通过将 7 个 HSCR 相关错义突变引入 114 个氨基酸的野生型 RET 同工型（RET51）或 RET51 的组成型激活形式（RET-MEN2A），研究了它们对 RET 功能的影响。佩莱特等人（1998）报道，在培养的成纤维细胞和嗜铬细胞瘤细胞中进行测试时，影响胞质外钙粘蛋白结构域的 1 个突变（arg231 变为 his；R231H）和位于酪氨酸激酶结构域的 2 个突变（lys907 变为 glu，K907E；或 glu921 变为 lys，E921K）损害了 RET-MEN2A 的生物活性。然而，导致 RET 失活的机制有所不同，因为携带 R231H 胞外突变的受体导致细胞表面缺乏 RET 蛋白，而位于催化结构域内的 E921K 突变消除了其酶活性。相比之下，对应到胞质内结构域的 3 个突变既不改变 RET-MEN2A 的转化能力，也不刺激 RET 在配体孤立系统中的催化活性（ser767 到 arg，pro1039 到 leu，met1064 到 thr）。最后，cys609-to-trp HSCR 突变对 RET 产生双重影响，因为它导致细胞表面受体减少，并由于形成二硫键连接的同二聚体而将 RET51 转化为组成型激活的激酶。数据表明，HSCR RET 基因座的等位基因异质性与导致 RET 功能障碍的各种分子机制相关。cys609-to-trp HSCR 突变对 RET 产生双重影响，因为它导致细胞表面受体减少，并由于形成二硫键连接的同二聚体而将 RET51 转化为组成型激活的激酶。数据表明，HSCR RET 基因座的等位基因异质性与导致 RET 功能障碍的各种分子机制相关。cys609-to-trp HSCR 突变对 RET 产生双重影响，因为它导致细胞表面受体减少，并由于形成二硫键连接的同二聚体而将 RET51 转化为组成型激活的激酶。数据表明，HSCR RET 基因座的等位基因异质性与导致 RET 功能障碍的各种分子机制相关。

阿蒂-比塔赫等人（1998）报道了人类胚胎早期发育 23 至 42 天期间 RET 表达模式的原位杂交研究。他们表明，RET 基因在发育中的肾脏（肾管、中肾小管和输尿管芽）、发育中的肠神经系统的假定的肠成神经细胞、颅神经节（VII+VIII、IX 和 X）以及脊髓的假定的运动神经元中表达。然而，尽管 RET 基因在肾脏和发育中的中枢神经系统的运动神经元中表达水平很高，但在先天性巨结肠症患者中仅报告了罕见的肾发育不全病例，并且在携带 RET 种系突变的患者中没有显示脊髓受累的临床证据（即，

几乎 1% 的人类婴儿出生时患有泌尿生殖系统异常，其中许多涉及远端输尿管和膀胱之间的不规则连接。在发育过程中，输尿管从沃尔夫管中最初的整合位点迁移到膀胱底部，这一过程被 Batourina 等人提到（2002）随着输尿管成熟。Rara（180240）和 Rarb2 基因双无效敲除小鼠会出现尿路异常，包括肾发育不全、远端输尿管位置不正确、肾积水和巨输尿管（Mendelsohn 等，1994）。巴图里纳等人。Schuchardt 等（2001）表明，双突变小鼠的肾发育不全是由分支形态发生受损引起的，而维生素 A 通常通过受体酪氨酸激酶 RET 调节分支形态发生，Schuchardt 等人（2001）表明，双突变小鼠的肾发育不全是由分支形态发生受损引起的，而维生素 A 通常通过受体酪氨酸激酶 RET 调节分支形态发生（1994）发现这是输尿管芽生长和分枝所必需的。巴图里纳等人（2002）表明，输尿管成熟取决于“三角楔”的形成，即沃尔夫管底部的上皮生长物，并且在双突变小鼠和 Ret -/- 小鼠中观察到的远端输尿管异常可能是由于该过程失败引起的。巴图里纳等人的研究（2001）和巴图里纳等人（2002）指出，三角楔的形成对于远端输尿管正确插入膀胱可能至关重要，并且这些事件是由维生素 A 和 Ret 信号通路介导的。在双突变小鼠和 Ret -/- 小鼠中观察到的远端输尿管异常可能是由该过程失败引起的。巴图里纳等人的研究（2001）和巴图里纳等人（2002）指出，三角楔的形成对于远端输尿管正确插入膀胱可能至关重要，并且这些事件是由维生素 A 和 Ret 信号通路介导的。在双突变小鼠和 Ret -/- 小鼠中观察到的远端输尿管异常可能是由该过程失败引起的。巴图里纳等人的研究（2001）和巴图里纳等人（2002）指出，三角楔的形成对于远端输尿管正确插入膀胱可能至关重要，并且这些事件是由维生素 A 和 Ret 信号通路介导的。

萨尔瓦多等人（2000）指出，致癌突变会导致 RET 激酶功能的组成型激活，进而导致对信号转导至关重要的 RET 酪氨酸残基的自身磷酸化。体外激酶测定先前已揭示了 6 个假定的 RET 自磷酸化位点。萨尔瓦多等人（2000）评估了 RET 和 RET 衍生癌基因的体内信号传导中 2 个残基酪氨酸 1015 和 1062（Y1015 和 Y1062）的磷酸化。使用磷酸化的 RET 特异性抗体，他们证明 Y1015 和 Y1062 在配体触发 RET 时会快速磷酸化。无论潜在激活突变的性质如何，Y1015 和 Y1062 的伴随磷酸化是各种致癌 RET 产物（MEN2A、MEN2B 和 PTC）的共同特征。

卡拉斯基洛等人（2002）指出，虽然已经鉴定出 8 个可能与先天性巨结肠疾病相关的突变基因，但单个位点的突变对于引起临床疾病既不是必要的也不是充分的。他们使用 2,083 个微卫星和 SNP 以及一种新的多点连锁不平衡方法，对 43 个门诺家族三人组（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，该方法寻找共同祖先产生的关联。他们确定了 10q11、13q22 和 16q23 的易感位点；他们表明，13q22 处的基因是 EDNRB（131244），10q11 处的基因是 RET。在受影响的个体中，RET 和 EDNRB 等位基因的联合遗传具有统计显着性，并且在 Ret null 和 Ednrb 低等位性花斑等位基因之间杂交的小鼠中，无神经节缺失的非互补性提示 EDNRB 和 RET 之间存在上位性。因此，RET 和 EDNRB 突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

日本等人（2002）发现人垂体前叶中 GDNF（600837）、GFRA1（601496）和 RET mRNA 和蛋白表达。垂体前叶切片的双重免疫组织化学显示，95% 以上的生长激素细胞具有 GDNF 免疫反应性，而促肾上腺皮质激素细胞的程度较低（20%）；它在其余细胞类型中几乎不存在。此外，虽然超过 95% 的生长激素细胞被 RET 染色，但在其他细胞类型中未检测到阳性免疫染色。此外，他们还在各种激素表型的人垂体腺瘤中寻找 GDNF 和 RET。他们在所有筛选的 GH（139250）分泌腺瘤以及 50% 的产生 ACTH 的腺瘤中发现 RET 免疫染色呈强阳性。他们在所有 GH 分泌腺瘤和 10% 的促肾上腺皮质激素瘤中发现 GDNF 免疫染色呈阳性。最后，他们在 90% 的生长激素瘤和 50% 的促肾上腺皮质激素瘤以及 8 例催乳素瘤中的 1 例和 13 例无功能腺瘤中的 1 例中发现了 GFRA1 强阳性免疫染色。作者得出结论，RET 在所有生长激素瘤和 50% 产生 ACTH 的肿瘤中表达，这意味着 GDNF 和 RET 可能参与垂体瘤的发病机制。

Iwashita 等人使用基因表达谱（2003）确定与先天性巨结肠相关的基因在大鼠肠道神经嵴干细胞中相对于全胎儿 RNA 高度上调。表达量最高的基因是 GDNF、SOX10（602229）、GFRA1 和 EDNRB。RET 表达最高，发现 RET 对于神经嵴干细胞在肠道中的迁移是必需的。GDNF促进培养物中神经嵴干细胞的迁移，但不影响它们的存活或增殖。Iwashita 等人的观察结果（2003）通过定量RT-PCR、流式细胞术和功能分析得到证实。

波尔多等（2000）发现人胚胎成纤维细胞和大鼠嗅神经母细胞系中RET的表达诱导细胞凋亡。RET 的促凋亡作用被其配体 GDNF 抑制。RET 通过半胱天冬酶自身的裂解诱导细胞凋亡，这种现象允许释放或暴露 RET 的促凋亡结构域。五个与先天性巨结肠相关的 RET 突变将 RET 转化为细胞凋亡的组成型诱导剂，与 GDNF 是否存在无关。

梅利略等人（2001）提供的证据表明，FRS2（607743）在正常生物学条件和病理条件下，例如多发性内分泌肿瘤和乳头状甲状腺癌（PTC；参见 NMTC1, 188550），将配体调节形式和致癌形式的 RET9 与 MAP 激酶信号级联偶联。

Kjaer 和 Ibanez（2003）研究了引起先天性巨结肠症的 RET 胞外结构域（RET（ECD））中一系列错义突变的处理和功能。所有检查的突变均阻止内质网中 RET（ECD）的成熟，并消除其与 GDNF/GFRA1 配体复合物相互作用的能力（参见 601496），表明蛋白质折叠存在缺陷。未成熟形式的 RET（ECD）在细胞内积累，与内质网伴侣 GRP78/BIP（HSPA5；138120）相关，并表现出不同程度的蛋白质泛素化。RET（ECD）突变体的成熟可以通过在30摄氏度下进行蛋白质表达来挽救，这是已知促进蛋白质折叠的条件。对 RET（ECD）中自主折叠亚基的分析表明 3 个 N 端钙粘蛋白样结构域 CLD1-3 具有错误折叠的内在倾向。这些子结构域的表达和成熟在 30 摄氏度下得到特别改善，将它们确定为 RET（ECD）中的温度敏感决定簇。

舒茨等人（2004）指出，Ret9（而非 Ret51）参与肾脏和肠神经系统的发育。他们利用 MDCK 犬肾细胞进行 3 维体外肾小管生成测定，结果表明，Ret9（而非 Ret51）诱导上皮小管形成，并且 Shank3（606230）对于 Ret9 信号转导至关重要。酵母 2 杂交和免疫共沉淀分析表明，小鼠 Shank3 的 PDZ 结构域与 Ret9 的细胞质结构域相互作用。Shank3 不与 Ret51 相互作用。Shank3 富含脯氨酸的区域与接头蛋白 Grb2（108355）相互作用，这种相互作用是 Ret9 下游持续的 ERK/MAPK（参见 176948）和 PI3K（参见 171834）信号传导所必需的，并且对于肾小管发生至关重要。

进化序列保守是识别非编码调控序列的公认标准。费舍尔等人（2006）在斑马鱼中使用基于转座子的转基因测定来评估硬骨鱼中保守的斑马鱼 RET 基因座和哺乳动物中保守的人类 RET 基因座的非编码序列。大多数硬骨鱼序列指导ret特异性报告基因表达，其中许多显示重叠的调控控制。大多数人类 RET 非编码序列也在斑马鱼中指导 ret 特异性表达。费舍尔等人（2006）得出的结论是，可能存在大量的功能序列信息，而序列相似性方法无法检测到这些信息。

维加-费尔南德斯等人（2007）表明肠道中的造血细胞在聚集成派尔斑原基（肠道相关淋巴组织的主要组成部分）之前表现出随机的运动模式。他们进一步表明，表达淋巴毒素的造血细胞群在派伊尔集结的形成中具有重要作用。这些细胞的一部分表达受体酪氨酸激酶 RET，这对于哺乳动物肠神经系统的形成至关重要。维加-费尔南德斯等人（2007）证明 RET 信号对于派尔斑的形成也至关重要。功能遗传分析显示，GFRA3（605710）缺陷会导致派尔淋巴结发育受损，表明信号轴 RET/GFRA3/ARTN（603886）参与了这一过程。为了支持这个假设，作者表明，RET 配体 ARTN 是肠道造血细胞的强吸引剂，诱导异位派尔斑样结构的形成。维加-费尔南德斯等人（2007）表明，RET 信号通路通过调节肠道神经和淋巴系统的发育，在协调肠道器官发生的分子机制中发挥着关键作用。

福斯科等人（2010）证明，胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF; 600837）和 NGF（162030）激活 RET51 会触发 RET51-FKBP52（600611）复合物的形成。RET51（被 GDNF 和 NGF 磷酸化的关键残基）中酪氨酸 905 的取代破坏了 RET51-FKBP52 复合物。NGF 和 GDNF 在表达 RET51 和 FKBP52 的多巴胺能神经元中发挥功能作用。为了阐明 RET51-FKBP52 复合物在多巴胺能神经元中的贡献，Fusco 等人（2010）在 30 名帕金森病（PD; 168600）患者中筛选了这两种基因，其中多巴胺能神经元选择性丢失。在 1 名早发性帕金森病患者中，作者发现每个基因均存在杂合突变，这些突变共同足以破坏 RET51-FKBP52 复合体。

丰塞卡-佩雷拉等人（2014）表明神经营养因子受体 RET 驱动造血干细胞（HSC）存活、扩增和功能。作者发现 HSC 表达 RET，并且其神经营养因子伙伴是在 HSC 环境中产生的。小鼠中 Ret 的消除会导致存活受损，并减少具有正常分化潜力的 HSC 数量，但会丧失细胞自主应激反应和重建潜力。引人注目的是，RET 信号为 HSC 提供关键的 BCL2（151430）和 BCL2L1（600039）存活线索，位于 p38 MAP 激酶（MAPK14；600289）和 CREB （123810）激活的下游。因此，RET下游靶标BCL2或BCL2L1的强制表达足以恢复体内RET缺失祖细胞的活性。RET 的激活可改善 HSC 的存活、扩增、和体内移植效率。神经营养因子也改善了人脐带血祖细胞的扩增和移植，为RET激动剂在人HSC移植中的探索开辟了道路。丰塞卡-佩雷拉等人（2014）的结论是，他们的工作表明神经营养因子是 HSC 微环境的新成分，揭示造血干细胞和神经元受到相似信号的调节。

▼ 基因结构

帕西尼等人（1995）在粘粒重叠群中克隆了整个 RET 基因组序列，并根据基于 8 种核酸内切酶的详细限制性图谱确定了 RET 基因 20 个外显子的位置。在内含子 5 内鉴定出高度多态性的 CA 重复序列。该基因的估计大小为 55 kb。内含子 1 约占 24 kb，而外显子 2 至 20 则包含在 31 kb 的区域内。这种由大的第一内含子和小外显子散布在 5 素数半部分且更多地聚集在 3 素数半部分的整体基因结构让人想起 PDGFRB（173410）和 KIT（164920），这两个基因也编码酪氨酸激酶受体。在 10q11.2 或基因组其他位置没有发现 RET 相关基因或 RET 假基因的证据。他们可以证明 RET 基因在 10q11 上的方向。

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通过荧光原位杂交作图，Ishizaka 等人（1989）将 RET 癌基因分配给 10q11.2。由于位置的原因，他们认为这可能是 IIA 型多发性内分泌肿瘤的候选基因。莱尔莫尔等人（1993）开发了一个 1.5-Mb YAC 重叠群，其中包含 3 个与 MEN2A 基因座紧密相连的基因座。重叠群的方向和 3 个标记的顺序为 cen--RET--D10S94--D10S102--tel。关键的交叉事件将 MEN2A 基因座着丝粒置于 D10S102 上。莱尔莫尔等人（1993）指出MEN2A 与D10S94 或RET 之间没有重组事件的报道。马里根等人（1993）和多尼斯-凯勒等人（1993）证明了与 MEN2A 和甲状腺髓样癌相关的 RET 癌基因突变。

▼ 分子遗传学

先天性巨结肠症

阿蒂等人（1995）通过变性梯度凝胶电泳和 SSCP 的组合，研究了 45 个散发性先天性巨结肠病例和 35 个家族性先天性巨结肠病例（HSCR; 142623）的 RET 基因的 20 个外显子。他们在 50% 的家族性 HSCR 中发现了 RET 基因突变，无论无神经节段的长度如何。家族性 HSCR 中突变等位基因的平均外显率在男性（72%）中显着高于女性（51%）。RET 位点的突变沿着基因的长度分散，并占该系列中散发性 HSCR 病例的至少三分之一。在散发病例（16/45）中发现的突变中，有 7 个被证明是新生突变。综合起来，突变基因的低外显率、缺乏基因型/表型相关性、RET突变的性别依赖性效应，

安格里斯特等人（1995）通过 PCR 分析了 80 个 HSCR 先证者的 RET 基因，并鉴定了 8 个假定的突变。

Seri 等人使用针对 RET 基因的所有 20 个外显子建立的 SSCP 分析方法（1997）在 39 个散发性和家族性先天性巨结肠病例中发现了 7 个额外的突变（检出率 18%）。他们认为，检测先天性巨结肠患者 RET 突变的效率相对较低，不能用遗传异质性来解释，迄今为止分析的家系中的连锁分析结果并不支持这一点。他们的系列以及其他患者系列中几乎 74% 的点突变是在长段患者中发现的，而长段患者仅占患者群体的 25%。塞里等人（1997）在患有完全结肠神经节缺失症的患者中发现了 C620R 替代；在甲状腺髓样癌中也发现了相同的突变。R313Q 突变（164761.

朱丽叶等人（2001）研究了来自南非不同人群的 40 名 HSCR 患者。通过异源双链-SSCP分析对RET基因的外显子进行分析，鉴定出8名患者（20%）的6个潜在的疾病相关突变。其中五个突变是新颖的。在黑人患者组中没有检测到突变，这可能是由于研究的患者数量较少（9）以及筛查方法的限制或不同的遗传基础造成的。

博克·加布里埃尔等人（2002）审查了 RET 是与 HSCR 相关的主要基因的证据：仅报告了 1 个与 RET 无关的受影响家庭；编码序列突变发生在 50% 的家族性病例和 15% 至 35% 的散发病例中；即使主要突变发生在 EDNRB 中，RET 变异也会对易感性产生一定影响；纯合 Ret 缺失小鼠具有完全性别无关的无神经节细胞外显率。然而，RET 突变显然不足以导致神经节缺失，因为突变等位基因的外显率在男性中为 65%，在女性中为 45%。RET 是 HSCR 的主要基因，主要存在于富含长片段 HSCR 的家族中。为了确定对更常见的短片段 S-HSCR 的复杂遗传至关重要的基因，Bolk Gabriel 等人（2002）对 S-HSCR 家族进行了基因组筛查，并确定了 3p21（HSCR6; 606874）、10q11 和 19q12（HSCR7; 606875）的易感位点，这些位点似乎对于解释复发风险和人群发病率是必要且充分的。10q11 的基因似乎是 RET，支持其在所有形式的 HSCR 中发挥关键作用；然而，编码序列突变仅存在于 40% 的连锁家族中，这表明 RET 中非编码变异的重要性。因此，他们证明了 S-HSCR 的寡基因遗传。3p21 和 19q12 位点是 RET 依赖性的易感性修饰因子。他们还证明了 RET 基因座的亲本效应。先前描述的多重家族已显示出比预期更多的 HSCR 通过母系遗传的遗传。Bolk Gabriel 等人研究的 49 个家庭中（2002），27 人在 RET 处共有 1 个血统相同的等位基因（IBD）；尽管预计父母双方都会平等地遗传共享等位基因，但他们观察到，有 21 例是母系遗传，6 例是父系遗传。这种效应不是性别特异性的，而是真正的亲本效应，因为在具有 1 个等位基因 IBD 的 27 个核心家庭中，有 29 名受影响的男性和 25 名受影响的女性。3p21 和 19q12 的分离分析显示没有亲本效应。

菲茨等人（2003）使用双荧光素酶测定来评估在 80 名 HSCR 患者中鉴定出的不同 RET 启动子单倍型的活性。来自转录起始位点的 2 个 RET 启动子多态性（-5G-A 和 -1C-A）的变体与 HSCR 相关。-5G-A多态性与135G-A多态性（164761.0038）存在强连锁不平衡。启动子单倍型-5A/-1C与HSCR相关，并且与大多数正常对照中鉴定的单倍型相比，其表达显着较低。菲茨等人（2003）提出了包含 -5A 启动子变体的 RET 单倍型在 HSCR 病因学中的作用。

加西亚-巴塞罗等人（2005）发现在172名散发性中国HSCR患者中，HSCR相关的RET启动子SNPs，-5G-A和-1C-A，与主要编码区RET单倍型存在连锁不平衡。他们确定启动子 SNP 与预测的顺式作用 TITF1（600635）结合位点重叠。RET 启动子 SNP 的功能分析表明，HSCR 相关等位基因降低了 RET 转录。TITF1 表达激活 RET 启动子的转录，并且 TITF1 激活的 RET 转录被 HSCR 相关的 SNP 减少。

布尔津斯基等人（2004）在 117 名患有散发性 HSCR 的荷兰患者及其父母中，对 RET 基因内部和侧翼的 13 个标记进行了分型，其中 64 名患者及其父母进行了 RET 突变筛查，结果呈阴性。RET 和 HSCR 5 素数区域的 6 个标记之间存在很强的关联，这些标记具有显着的传输失真。该 6 标记单倍型的纯合子发生 HSCR（OR 大于 20）的风险大大增加。布尔津斯基等人（2004）得出结论，即使没有发现 RET 突变，RET 也可能在 HSCR 中发挥至关重要的作用，并且与疾病相关的变异可能位于 RET 基因的启动子区域和外显子 2 之间。

在高达 50% 的 HSCR 家族病例中发现了 RET 突变。对于更常见的散发性 HSCR，在不超过 20% 的患者中发现了 RET 编码突变。然而，一些研究表明，RET 基因座在几乎所有家族病例中都与该疾病相关，无论其突变状态如何，并且在大部分不具有 RET 编码突变的散发性 HSCR 患者中，RET 基因座也与 HSCR 相关。在来自几个欧洲 HSCR 人群的患者的 RET 基因座的 5 素数区域中发现了类似的单倍型（Borrego 等，2003）。布尔津斯基等人（2004）发现 6 个 SNP 的单倍型被遗传至 55.6% 的 HSCR 患者，而仅存在于 16.2% 的对照患者中。在具有该单倍型的患者中，90.8％的人两条染色体上都有该单倍型，这导致发生 HSCR 的风险比单倍型杂合时高得多。为了更精确地定义 HSCR 相关区域并识别候选疾病相关变异，Burzynski 等人（2005）对常见风险单倍型纯合的患者和最常见非风险单倍型纯合的对照个体中从 RET 基因上游 10 kb 到内含子 1 和外显子 2（总共 33 kb）的共享共同单倍型区域进行了测序。这些序列的比较显示了 86 个序列差异。在这 86 个变异中，有 8 个被证明位于不同脊椎动物之间高度保守的区域以及假定的转录因子结合位点内。随后对这 8 个变体进行的基因分型揭示了 8 个标记中的 6 个与疾病之间存在很强的关联性。这 6 个标记也显示出等位基因传递中最大的失真。种间比较表明，6 个变异中只有 1 个位于非哺乳动物物种中也保守的区域，使其成为最有可能的候选 HSCR 相关变异。

鲁伊斯-费雷尔等人（2006）在106名西班牙先天性巨结肠患者中筛选了RET编码区。对具有和不具有 RET 种系突变的散发患者之间的 RET 单倍型分布进行了统计比较。鉴定出 9 种新的种系突变和 1 种先前描述的突变。当比较无突变的先天性巨结肠症三联征组中的遗传与非遗传等位基因时，检测到先天性巨结肠症-200A/-196C启动子单倍型的显着过度遗传（Fernandez等，2005）。然而，在一组突变家族中没有发现等位基因传递的扭曲。鲁伊斯-费雷尔等人（2006）得出结论，他们的结果与复杂的加性遗传模型一致；综合起来的研究结果似乎表明，低外显率突变是必要的，但不足以产生表型，并且先天性巨结肠病单倍型的额外存在可能有助于该疾病的表现。

埃米森等人（2005）使用基于家族的关联研究来确定疾病间隔，并将其与比较和功能基因组分析相结合，以优先考虑可以在其中寻找 RET 突变的保守和功能元件。埃米森等人（2005）表明，内含子 1（IVS1C-T; 164761.0050）中保守的增强子样序列内的常见非编码 RET 变异与 HSCR 易感性显着相关，并且对风险的贡献比罕见等位基因高 20 倍。该突变显着降低体外增强子活性，外显率低，并且在男性和女性中具有不同的遗传效应，并解释了HSCR复杂遗传模式的几个特征。因此，埃米森等人（2005）得出的结论是，关联研究发现的常见低外显率变异可能是常见疾病和罕见疾病的基础。埃米森等人（2005）得出结论，RET 突变，编码和/或非编码，可能是所有 HSCR 病例的必要特征。然而，RET 突变对于 HSCR 来说是不够的，因为疾病的发生还需要额外基因座的突变。

埃米森等人（2010）研究了 882 名先证者以及来自美国、欧洲和中国家庭的 1,478 名一级亲属，并在欧洲和中国患者中重复了他们之前发现的常见非编码增强子突变 rs2435357（164761.0050）。在这项研究中，发现罕见和常见的突变，无论是单独的还是共同的，都会增加 HSCR 的风险。不同 HSCR 患者中 RET 变异的分布表明存在一种“细胞隐性”遗传模型，其中两个 RET 等位基因的功能均受到损害。

苗等人（2010）使用定量实时 PCR 检查了 67 个人类神经节肠道组织中 3 个调节性 SNP（启动子中的 -5G-A（rs10900296）和 -1A-C（rs10900297）以及内含子 1 中的 CT（rs2435357））对 RET 基因表达的影响。他们还通过 PCR 和直接测序对 315 名中国 HSCR 患者和 325 名种族匹配的对照者进行了 3 个 SNP 的基因分型。人类肠道组织中RET mRNA的表达与个体的基因型相关。3 个风险等位基因（ACT/ACT）纯合的个体的 RET 表达最低，而“野生型”对应基因（GAC/GAC）纯合的个体的 RET 表达最高。等位基因 -5A、-1C 和 IVS1T 与 HSCR 相关，与野生型对应的 GAC 相比，包含 3 个相关等位基因（ACT）的单倍型也是如此。

多发性内分泌肿瘤，II 型

白滨等人（1998）通过筛查 71 名甲状腺癌患者的 RET 基因，研究了日本患者的 RET 突变谱。他们在 34 名 MEN2A 患者中的 33 名和所研究的 6 个 FMTC 家族中的 5 个中发现了突变。在 4 名 MEN2B 患者和 22 名散发性甲状腺髓样癌患者中的 2 名患者中发现了 met918-to-thr 突变（164761.0013）。在研究的22个散发病例中，共发现5个种系突变，其中4个发现为新生突变。作者评论说，散发性甲状腺髓样癌患者中生殖系突变的高频率对于任何患有这种恶性肿瘤的患者的家庭成员的临床管理具有重要意义。

黄等人（2000）和科赫等人（2001）确定了与 MEN2 相关肿瘤的发展有关的 2 个二次打击机制：10 三体性，突变 RET 等位基因的重复和野生型 RET 等位基因的缺失。然而，一些研究的 MEN2 相关肿瘤并未证明这两种机制。黄等人（2003）研究了 TT 细胞系，该细胞系源自 MEN2 相关的甲状腺髓样癌，在密码子 634 中具有 RET 种系突变，以寻找肿瘤发生的替代机制。尽管他们在该细胞系的基因组 DNA 水平上观察到突变体和野生型 RET 之间的比例为 2 比 1，但 FISH 分析并未显示 10 三体性或正常 10 号染色体的丢失。相反，串联重复事件导致了突变体 RET 的扩增。在进一步的研究中，黄等人（2003）首次证明该细胞系中基因组 10 号染色体异常导致突变 RET mRNA 产量增加。作者得出的结论是，这些发现为第三种二次打击机制提供了证据，该机制导致 MEN2 相关肿瘤中突变体 RET 的过度表达和过度表达。

家族性甲状腺髓样癌

埃利塞伊等人（2007）对 807 名受试者进行了 RET 筛查，其中 481 名受试者具有明显散发性 MTC，37 名受试者具有 MEN2 临床证据，以及 289 名亲属。从所有受试者的血液中提取基因组DNA，并在PCR后通过直接测序分析外显子10、11、13、14、15和16。作者出乎意料地在 481 名明显散发的 MTC 患者中的 35 名（7.3%）中发现了种系 RET 突变。在 37 名具有遗传性甲状腺髓样癌临床证据的患者中，有 36 名患者也发现了种系 RET 突变。共有 34 名 FMTC（占所有 FMTC 的 75.5%）抵达时患有明显散发性 MTC，没有其他 MTC 病例的家族史。根据基因筛查和临床数据，Elisei 等人（2007）将他们的 72 个家族分类如下：45 个 FMTC（62.5%）、22 个 MEN2A（30.5%）和 5 个 MEN2B（7%）。

埃利塞伊等人（2008）研究了 100 名散发性 MTC 患者，平均随访时间为 10.2 年。分析了 RET 基因外显子 10、11 和 13 至 16。评估了 MTC 患者是否存在体细胞 RET 突变、临床/病理特征和结果之间的相关性。在 100 个散发性 MTC 中的 43 个（43%）中发现了体细胞 RET 突变。最常见的突变（43 个中的 34 个，79%）是 M918T（164761.0013）。RET 突变在较大肿瘤中更常见（P = 0.03），在有淋巴结转移和远处转移的 MTC 中（P 分别小于 0.0001 和 P = 0.02）；因此，发现与诊断时的晚期阶段存在显着相关性（P = 0.004）。更差的结果也与体细胞 RET 突变的存在显着相关（P = 0.002）。在所有与较差结果相关的预后因素中，在多变量分析中，只有诊断晚期和 RET 突变的存在显示出孤立相关性（P 分别小于 0.0001 和 P = 0.01）。最后，MTC患者的生存曲线显示，RET突变组的存活患者比例显着较低（P = 0.006）。

嗜铬细胞瘤

在 48 例明显散发性嗜铬细胞瘤中的 5 例（171300），Eng 等人（1995）鉴定了RET基因中的突变（参见例如164761.0003；164761.0013）。其中，1个被证明是种系突变，2个被证明是体细胞突变。

Neumann 等人在 271 名无关的散发性嗜铬细胞瘤患者中，有 13 名（5%）是散发性嗜铬细胞瘤患者（2002）鉴定了RET基因中的7种不同种系突变（参见例如164761.0003-164761.0006；164761.0011；164761.0012；164761.0034）。

麦克惠尼等人（2003）试图确定 RET 是否也可能是明显散发性嗜铬细胞瘤的低外显率基因。他们分析了 104 例在 RET、VHL（608537）、SDHD（602690）或 SDHB（185470）中没有种系突变的嗜铬细胞瘤病例，了解其在 RET A45（164761.0038）、S836、3 个内含子 1 SNP（单倍型 0）和一种新的上游插入/缺失变异的状态。嗜铬细胞瘤病例与 A45A 或 S836S 均不相关，但病例与单倍型 0 相关（P = 0.032）。然而，与 HSCR 不同，这种嗜铬细胞瘤相关单倍型 0 与 A45A 无关。作者得出的结论是，再加上添加 5 个素数插入/删除变异数据来加强关联性（P = 0.016），

关联待确认

先天性中枢通气不足综合征

有关 RET 基因突变与先天性中枢性通气不足综合征（CCHS；209880）之间可能关联的讨论，请参阅 164761.0045。

博尔克等人（1996）指出，16% 的 CCHS 儿童患有先天性巨结肠。由于在先天性巨结肠中发现了 RET 突变，Bolk 等人（1996）使用 SSCP 分析研究了 14 名 CCHS 患者的 RET 基因突变。RET 基因中所有检测到的核苷酸变化都被归类为多态性变异。

德庞图尔等人（2006）对 143 名 CCHS 患者和 30 名 Mowat-Wilson 综合征患者（MWS; 235730）的 RET 基因座进行了基因分型，这些患者已知分别在 PHOX2B 基因（603851）或 ZFHX1B 基因（ZEB2; 605802）中存在突变。CCHS 患者的 HSCR 比值比为非综合征 HSCR 易感 RET 单倍型（ATA）杂合子和纯合子，其中包含 Emison 等人报道的内含子 1 等位基因（2005）分别为 2.39 和 4.74；16 名具有 PHOX2B 丙氨酸扩增且无易感 RET 单倍型的患者也患有 HSCR。在有或没有 HSCR 的 MWS 患者之间没有观察到 SNP 分布的显着差异。德庞图尔等人（2006）得出结论，存在 RET 依赖型和 RET 孤立型 HSCR 病例，并表明至少还涉及一个修饰基因。

肾脏异常

斯金纳等人（2008）在 19 个双侧肾发育不全的死胎中的 7 个（37%）和 10 个单侧肾发育不全的死胎中的 2 个（20%）的石蜡包埋组织中鉴定出 RET 基因中的 10 个不同的杂合突变（参见例如 164761.0053 和 164761.0054）。两个胎儿有 2 个 RET 突变。没有研究父母的DNA。体外功能表达研究表明，突变导致 RET 组成型磷酸化或磷酸化缺失。斯金纳等人（2008）假设存在功能丧失效应。胎儿没有先天性巨结肠（142623）、MEN2A（171400）、MEN2B（162300）或家族性甲状腺髓样癌（155240）的证据。然而，斯金纳等人（2008）指出，这些病症通常在儿童后期出现临床表现；它们可能存在于胎儿体内，但标准尸检未检测到。

杨等人（2008）观察到法裔加拿大原发性膀胱输尿管反流（VUR；参见 193000）患者的 RET 基因外显子 11（G691S；rs1799939）中的非同义 GA 转变之间存在显着关联。在 118 名不相关的 VUR 先证者中，有 83 名发现了罕见的 A 等位基因；2 名受影响的同胞为该变异纯合子。对照组中 A 等位基因的频率为 0.145，患者中为 0.360。G691S 取代发生在蛋白质的近膜区域，并且在哺乳动物中高度保守。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，G691S 变体对 RET 激酶活性没有直接影响，但表明它可以被磷酸化并与 75 至 80 kD 的细胞蛋白相互作用。杨等人（2008）假设 G691S 变体可能导致局部构象变化和 RET 磷酸化状态的改变。正如斯金纳等人（2008）观察到 RET 基因变异与肾发育不全之间存在关联，VUR 可能是该疾病的一种表现。

让皮埃尔等人（2011）在 105 个患有严重肾脏发育缺陷、导致子宫内死亡或终止的胎儿中，有 7 个（6.6%）发现了 RET 基因的杂合变异。其中四种变异也存在于未受影响的父亲身上。大多数变体尚未进行体外功能研究，但至少有 1 个可能是中性多态性。对另外 171 例肾脏发育缺陷病例的分析表明，与对照组相比，病例中 RET 变异的频率显着更高，这表明变异可能会导致一系列肾脏发育缺陷的易感性。然而，让皮埃尔等人（2011）的结论是，RET 的遗传改变并不是导致肾发育不全或肾发育缺陷的主要机制。

黄等人（2014）在 650 个患有各种先天性肾脏和泌尿道异常（CAKUT）的不同家族中的 3 个中鉴定出 3 种不同的杂合 RET 错义突变，这些家族对 12 个已知的显性肾病致病基因的编码区进行了突变筛查。尽管临床细节很少，但这些患者的肾脏表型包括肾发育不良、单侧肾发育不全、膀胱输尿管反流、肾盂输尿管连接部梗阻、双集合管系统和输尿管囊肿。

▼ 基因型/表型相关性

德克尔等人（1998）发现通过 MEN2A 确定的 44 个家庭中有 7 个（16%）家庭中先天性巨结肠症与 MEN2A 共分离。所有 7 个家族中的易感 RET 突变先前已在 MEN2A 或 FMTC 中报道过，发生在外显子 10 密码子 609、618 或 620 处：cys609-to-tyr（164761.0029）、cys618-to-ser（164761.0008）、cys620-to-arg（164761.0） 009）和 cys620-to-trp（164761.0032）。博雷戈等人（1999）研究了 64 名来自西班牙安达卢西亚地区的前瞻性 HSCR 个体的 RET 多态性序列变异。对于 2 个多态性变体 A45A（c 135G-A）（164761.0038）和 L769L（c 2307T-G），与对照相比，罕见等位基因在 HSCR 病例中出现过多（p 小于 0.0006），而变体 G691S（c 2071C-A）和 S904S（c 2712C-）的罕见等位基因则过多G）在 HSCR 案例中代表性不足（p = 0.02）。博雷戈等人（1999）得出结论，RET 多态性以复杂的低外显率方式诱发 HSCR，并可能改变表型表达。

由于外显子 11 RET 多态性决定了重要的氨基酸变异（G691S），Elisei 等人（2004）研究了 212 名受试者的频率，其中包括 106 名散发性 MTC 患者和 106 名年龄、性别、种族和地理起源相匹配的正常对照。在46例散发性MTC中，他们还研究了8个MEN2家族的60个成员的体细胞RET基因突变与G691S多态性的共分离以及该多态性与RET种系突变的连锁。他们发现 MTC 中 G691S 多态性的等位基因频率（27.83%）比正常对照（18.86%）具有统计学显着性（P = 0.029）高，这与 3 个中性多态性存在差异，其频率在患者和对照中没有差异。

塞布里安等人（2005）证实了先前描述的散发性甲状腺髓样癌与 G691S 和 S904S 多态性的关联（对于杂合子：比值比，1.85；范围，1.22-2.82；P = 0.004），并且还发现了与 RET 中特定单倍型相关的新保护作用，揭示了 RET 癌基因中存在不同的遗传变异，这些变异会增加或降低散发性甲状腺风险迪 MTC。

菲茨等人（1999）研究了 HSCR 患者但无该病家族史的 RET 基因编码区密码子 45、125、432、691、769、836 和 904 密码子多态性的基因型分布。该研究涉及来自德国 2 个不同地区的 62 名散发性 HSCR 患者，其中包括德累斯顿市（37 人）和埃尔兰根市（25 人）周边地区。男女比例为 3.8 比 1。使用匿名献血者（来自德累斯顿的 117 名个体和来自埃尔兰根的 39 名个体）作为对照受试者。对照人群中所有多态性的等位基因频率与其他人报告的相似，表明德国、欧洲和美国人群的等位基因频率相似，但该研究不包括种族多样化的非白人人群的数据。7个多态性位点的基因型分布均未显着偏离Hardy-Weinberg平衡。菲茨等人（1999）在具有散发性 HSCR 的 2 个孤立群体中发现密码子 45 多态性（164761.0038）存在高度显着的关联。

梅钦斯等人（2001）将 63 名遗传性甲状腺髓样癌（MTC; 155240）患者的 RET 基因型（外显子 10、11、13 和 14）与诊断时的年龄、性别、TNM 系统和基础降钙素水平相关联。外显子 10、11、13 和 14 的突变率分别为 22%（14/63）、54%（34/63）、21%（13/63）和 3%（2/63）。诊断时的中位年龄差异显着（分别为 38、27、52 和 62 岁）。当按半胱氨酸密码子分组时（外显子 10 和 11 与外显子 13 和 14），这种差异变得更加明显（30 岁 vs 56 岁）。除了诊断时的年龄外，没有发现其他显着的关联。根据这些数据，Machens 等人（2001）他们根据基因型设计了 3 个 MTC 风险组：高风险组（密码子 634 和 618），诊断时最小年龄为 3 岁和 7 ，分别; 中危组（密码子 790、620 和 611），年龄分别为 12、34 和 42 岁；年龄分别为 47 岁和 60 岁的低风险组（密码子 768 和 804）。诊断时的年龄与每个密码子内的特定核苷酸和氨基酸交换无关。作者得出的结论是，存在显着的基因型-表型相关性，允许对预防性手术的时间和范围采取更加个体化的方法。

尼科利·西尔等人（2001）分析了来自 47 个仅使用 MTC 家族的 148 名患者，发现其中 59.5% 的家族存在非半胱氨酸 RET 突变。在具有非半胱氨酸突变的指示病例中，43.4% 表现为多结节性甲状腺肿和高基础降钙素；他们在诊断时比外显子 10 突变的患者年龄更大，并且具有更多的多灶性 MTC，但在大小、双边性、C 细胞增生或淋巴结转移方面没有发现差异。非半胱氨酸RET突变基因携带者的MTC发生率低于外显子10突变基因携带者（78.2% vs 94.1%）；20.2% 的患者仅患有 C 细胞增生，尽管其甲状腺切除年龄较大。作者得出的结论是，具有非半胱氨酸 RET 突变的家族性 MTC 并不罕见，并且在假定的散发性 MTC 中所占比例过高，建议 RET 分析应常规扩展到外显子 13、14 和 15。该表型的特点是疾病发病较晚，表明 C 细胞疾病延迟出现，而不是侵袭性较小的形式。在家族性 MTC 基因携带者中，甲状腺切除术的最佳时机仍存在争议。根据这些数据，他们建议在基础降钙素水平升高之前进行手术，可能是在五肽胃泌素测试出现异常时进行手术。

RET 种系突变与以 MTC 为特征的 II 型多发性内分泌肿瘤和 HSCR 相关。在前者中，功能获得突变存在于一组有限的密码子中，而功能丧失突变则存在于后者中。种系 RET 突变仅与基于人群的分离 HSCR 系列中的 3% 相关（Svensson 等，1998）。博雷戈等人（1999, 2000）发现包含 RET 编码 SNP（包括外显子 2 中的 A45A SNP）的特定单倍型与 HSCR 密切相关，而与外显子 14 中密码子 836 处的 SNP 相关的单倍型与 MTC 相关。博雷戈等人（2003）描述了内含子 1 中的 3 个新的 SNP，并且与编码 SNP 单倍型一起，数据表明，HSCR 和散发性 MTC 存在不同的祖先单倍型，与假定的易感基因座或多个基因座连锁不平衡。这些数据与 SNP A45A 上游约 20 至 30 kb 处存在一个非常古老、低外显率的创始人基因座一致。

普纳莱斯等人（2003）观察到甲状腺髓样癌的广泛临床表现和自然病程，甚至在患有 MEN2A 的遗传相关个体中也是如此。来自 12 个不同家族的 69 名个体出现了密码子 634 突变，这是他们的系列中最常见的错义突变。他们在 49 名患者中鉴定出 C634Y（164761.0004），在 13 名患者中鉴定出 C634R（164761.0011），在 7 名患者中鉴定出 C634W（164761.0012）。具有 C634R 突变的个体在诊断时比具有 C634Y 或 C634W 突变的受试者表现出明显更远的转移（54.5% vs 19.4% vs分别为 14.3%，P = 0.03）。通过 Kaplan-Meier 曲线对淋巴结和/或远处转移的估计累积频率的进一步分析表明，C634Y 患者的淋巴结和转移出现时间晚于 C634R 患者（P = 0.001）。作者得出结论，密码子 634 处的特定核苷酸和氨基酸交换可能对 MEN2A 综合征的肿瘤侵袭性产生直接影响。

Cote 和 Gagel（2003）回顾了家族性甲状腺髓样癌研究中出现的独特策略，这些策略可能有助于控制遗传性癌症。他们根据特定的 RET 突变绘制了 MTC 最早报告的发病年龄。

卡舒克等人（2005）报道了人类 RET 蛋白序列与 12 种非人类脊椎动物的直系同源序列的比对、比较分析、RET 蛋白的进化拓扑，以及对所有已发表的错义突变的预测耐受性。

梅钦斯等人（2005）研究了 MEN II 相关嗜铬细胞瘤的密码子特异性、年龄相关的发育。根据他们的研究和其他报告的数据，他们建议密码子 918、634 和 630 RET 突变携带者从 10 岁起就需要进行嗜铬细胞瘤筛查，其余密码子则从 20 岁起就需要进行嗜铬细胞瘤筛查。

Lesueur 等人通过对 3 名 V804L（164761.0044）或 V804M（参见 164761.0043）纯合子患者、来自同一人群的其他 6 名杂合子病例以及其他纯合子和杂合子受试者的分析，发现：（2005）得出结论，密码子 804 突变具有低外显率，甲状腺髓样癌的发展与第二种系或体细胞突变有关。

▼ 细胞遗传学

家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100）是由腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC; 611731）基因种系突变引起的，与患甲状腺乳头状癌的风险增加有关。很大一部分散发性人乳头状甲状腺癌具有 RET 原癌基因重排。这些重排产生嵌合转化癌基因，命名为 RET/PTC。参见 188550。Cetta 等人（1998）使用免疫组织化学和 RT-PCR 方法分析了 2 个 FAP 家族的乳头状甲状腺癌中的 RET/PTC 激活，两者均显示出典型的 APC 基因突变。Kindred 1有7名成员患有FAP，其中3名患者患有乳头状甲状腺癌。Kindred 2 有 2 位患者，母女，患有结肠息肉病；女儿也患有乳头状癌。塞塔等人（1998）在 FAP 家族 1 的 3 个乳头状癌中的 2 个和 FAP 家族 2 的乳头状癌中发现 RET/PTC1 癌基因激活。这些发现表明，在一些甲状腺乳头状癌中，APC 功能的丧失与 RET 功能的获得共存，表明 RET/PTC1 癌基因激活可能是 FAP 相关甲状腺肿瘤发展的一个进展步骤。

Klugbauer 等人通过 RT-PCR 筛查了切尔诺贝利核电站灾难后暴露于放射性尘埃的 2 名患者的 PTC，随后进行了 5-prime RACE（1998）鉴定了一种新的 RET 重排 PTC5，涉及 RET 酪氨酸激酶结构域与 RFG5 的融合（GOLGA5；606918）。

Klugbauer 和 Rabes（1999）在甲状腺乳头状癌中发现了 2 种新型 RET 重排，他们将其命名为 PTC6 和 PTC7。在 PTC6 中，RET 融合到转录中间因子 1-α（TIF1A; 603406）的 N 端部分，而在 PTC7 中，RET 融合到 TIF1-γ（TIF1G; 605769）的 C 端部分。

在甲状腺乳头状癌中，Nakata 等人（1999）发现由于易位 t（10;12）（q11;p13），ELKS（607127）和 RET 基因发生融合。Nakata 等人通过对正常甲状腺组织和甲状腺乳头状癌进行 PCR 分析（1999）发现ELKS-RET融合转录物仅在肿瘤中表达。通过序列分析，他们确定ELKS的氨基酸691与RET的氨基酸713融合。从功能上讲，这种融合会将 RET 的激酶结构域与 ELKS 的卷曲螺旋结构并置。中田等人（1999）指出，由于RET基因在甲状腺乳头状癌发生的甲状腺滤泡细胞中不表达，并且由于二聚化导致RET激活，因此RET与ELKS的融合将导致RET的激酶结构域在甲状腺癌组织中不适当地表达。

克卢格鲍尔等人（2001）在 26 个切尔诺贝利事故后 PTC 肿瘤样本中鉴定出 22 个相互的和 4 个非相互的 ELE1（601984）和 RET 重排，称为 PTC3 重排。断点分布在两个基因受影响的内含子中，没有明显的聚类，并且ELE1序列中的2个Alu元件没有断点积累。然而，在所有断点处或附近都发现了至少 1 个拓扑异构酶 I（126420）位点，表明该酶在 DNA 链断裂和/或 ELE1 和 RET 倒位的形成中具有潜在作用。由于大多数断点处存在序列同源性短区域以及短正向和反向重复，Klugbauer 等人（2001）得出结论，嵌合 ELE1/RET 和 RET/ELE1 基因是通过非同源 DNA 末端连接机制形成的。

▼ 动物模型

Smith-Hicks 等人（2000）通过在小鼠 Ret 基因中引入点突变（对应于人类 RET 基因中与疾病相关的 met918-to-thr（M918T; 164761.0013）替换），开发了 MEN2B 小鼠模型。突变小鼠表现出C细胞增生和嗜铬细胞增生，并进展为嗜铬细胞瘤。纯合子小鼠没有出现胃肠道神经节神经瘤，但表现出肾上腺髓质神经节神经瘤、相关交感神经节增大和雄性生殖缺陷。没有由于功能丧失突变导致的缺陷，肾脏和肠神经系统的发育正常。

德格拉夫等人（2001）创建了转基因小鼠，其表达小鼠 Ret 的胞外结构域，并与人 RET9 或 RET51 的胞内片段框内融合。他们分别将这些等位基因称为单同工 Ret9（miRet9）和 miRet51。杂合子（+/miRet9 或 +/miRet51）、异等位基因（miRet9/miRet51）和纯合子 miRet9 小鼠均存活且未表现出异常。相比之下，大多数纯合miRet51小鼠在新生儿时死亡，只有不到5%存活到2至3月龄，表现出严重的生长迟缓。纯合子 MiRet51 小鼠还表现出肾脏畸形和肠道神经支配的严重缺陷。

RET 的 Tyr1062 是多种接头蛋白和效应蛋白的磷酸酪氨酸结合域的结合位点，这些蛋白对细胞内信号转导通路的激活非常重要，例如 RAS（参见 190020）/ERK（参见 601795）、PI3 激酶（参见 601232）/AKT（参见 164730）和 JNK（参见 601158）通路。吉吉瓦等人（2004）检查了 tyr1062 在携带 tyr1062-to-phe 突变的敲入基因的转基因小鼠的器官发生中的作用。纯合敲入小鼠出生正常，但表现出生长迟缓，并在第 27 天死亡。纯合突变小鼠的肠神经系统发育严重受损，约 40% 的整个肠道缺乏肠神经元，正如在 Ret 缺陷小鼠中观察到的那样。其他突变小鼠在肠道中不同程度地发育出肠神经元，尽管神经节细胞的大小和数量显着减少。与 Ret 缺陷小鼠不同，所有敲入小鼠均发育出小肾脏，并伴有轻微的组织学变化。肾脏尺寸减小是由于胚胎发生过程中输尿管芽分支的减少。吉吉瓦等人（2004）得出结论，通过 tyr1062 的 RET 信号传导在肠神经系统和肾脏的发育中起着重要作用。

▼ 历史

回顾

Eng（1996）回顾了 RET 原癌基因在 II 型多发性内分泌肿瘤和先天性巨结肠中的作用。Hoppener 和 Lips（1996）还从分子生物学和临床方面回顾了 RET 基因突变。Eng和Mulligan（1997）列出了MEN2、相关散发性肿瘤甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤以及家族性和散发性先天性巨结肠症中RET基因的突变。RET 内 8 个密码子中 1 个的种系突变导致 MEN2 的 3 种亚型，即 MEN2A、MEN2B 和家族性甲状腺髓样癌。他们表示，体细胞 M918T 突变在甲状腺髓样癌中检测到的 RET 突变中所占比例最大，大多数系列显示 30% 至 50% 的范围。嗜铬细胞瘤似乎具有更广泛的 RET 突变。与MEN2相比，

Fearon（1997）回顾了 20 多种不同的遗传性癌症综合征，这些综合征已被定义并归因于各种遗传性癌症基因的特定种系突变。在一个有用的图表中，他说明了等位基因变异（“1 个基因 - 不同的综合症”）和遗传异质性（“不同的基因 - 1 个综合症”）在遗传性癌症综合症中的作用。例如，一些错义突变，例如密码子 609 中的错义突变，会导致 MEN2A 和家族性甲状腺髓样癌；其他的，例如密码子 918 的错义突变，会导致 MEN2B；还有其他突变会导致先天性巨结肠症。

▼ 等位基因变异体（54 个选定示例）：

.0001 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，CYS618GLY
Mulligan 等人（1993）在 23 个明显不同的 MEN2A 家族中的 20 个中发现了 RET 基因的结构性错义突变，但在 23 个正常对照中没有发现。其中之一涉及密码子 364，其中碱基对 1783 中的 T 至 G 颠换将 TGC（cys）更改为 GGC（gly）（CYS364GLY）。Cys364 是 RET 胞外结构域中 27 个半胱氨酸残基之一，在人和小鼠之间是保守的；其他 19 个突变位于另一个保守的半胱氨酸残基 cys380 中（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 364 的密码子后来根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）被称为密码子 618。）

.0002 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，GLU378ASP，LEU379VAL，CYS380ARG
在通过化学切割错配（CCM）方法研究 MEN2A 患者肿瘤 RNA 中 RET 基因的序列变异时，Mulligan 等人（1993）在几个序列中发现了不寻常的改变序列：GAGCTGTGC 更改为 GACGTGCGC，导致密码子 378、379 和 380 处的氨基酸被替换。所有病例对于突变等位基因都是杂合的。这种不寻常的突变总共在 12 个家族中被发现。Cys380 是 RET 胞外结构域中 27 个半胱氨酸残基之一，在人和小鼠之间是保守的。在其他 MEN2A 家族中还发现了该密码子的其他四个突变（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 380 的密码子根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）编号为密码子 634。）

.0003 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
嗜铬细胞瘤，包括
RET，CYS634GLY
在患有 MEN2A 的 3 个家庭的受影响成员中，Mulligan 等人（1993）在密码子 380 的碱基对 1831 发现 TGC 到 GGC 的转换，导致甘氨酸取代半胱氨酸（CYS380GLY）（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 380 的密码子根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）编号为密码子 634。） Robinson 等人（1994）和 Seri 等人（1997）同样在与皮肤苔藓淀粉样变性相关的 MEN2A 家族中发现了 C634G 突变（PLCA；参见 105250）。

在一位患有嗜铬细胞瘤的患者和她的父亲（171300）中，Eng 等人（1995）鉴定出种系 C634G 突变。

诺伊曼等人（2002）在一名嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634G 取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0004 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
嗜铬细胞瘤，包括
RET，CYS634TYR
在患有 MEN2A 的 2 个家庭的受影响成员中，Mulligan 等人（1993）在密码子 380 的碱基对 1832 处发现 TGC 到 TAC 的转变，导致半胱氨酸取代为酪氨酸（CYS380TYR）（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 380 的密码子根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）编号为密码子 634。）

切切里尼等人（1994）在一个患有 MEN2A 的家族中发现了 cys634-totyr（C634Y）突变，该突变与原发性局限性皮肤苔藓淀粉样变性（PLCA；参见 105250）相关。

桑托罗等人（1995）表明该突变是 NIH 3T3 细胞中的转化基因，是 RET 激酶组成型激活的结果。在 MEN2A 和家族性甲状腺髓样癌中，点突变导致 RET 胞外域 5 个半胱氨酸残基中的 1 个被取代。这会导致 RET 在稳态下二聚化。

诺伊曼等人（2002）在 3 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634Y 取代（171300）。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0005 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
嗜铬细胞瘤，包括
RET，CYS634SER
在 1 个患有 MEN2A 家族的受影响成员中，Mulligan 等人（1993）在密码子 380 的碱基对 1832 发现 TGC 到 TCC 的颠换，导致半胱氨酸到丝氨酸的取代（CYS380SER）（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 380 的密码子根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）编号为密码子 634。）

诺伊曼等人（2002）在散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634S 取代（171300）。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0006 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
甲状腺癌，家族性髓质，包括嗜
铬细胞瘤，包括
RET，CYS634PHE
在患有 MEN2A 的家族中，Mulligan 等人（1993）发现受影响的成员有 1832 碱基对的 TGC 到 TTC 转换，导致苯丙氨酸取代半胱氨酸 380（CYS380PHE）（根据 Takahashi 等人（1988）发表的部分 RET 序列，编号为 380 的密码子根据全长 RET 序列（Mulligan 等人，1994）编号为密码子 634。）

薛等人（1994）在甲状腺髓样癌家族的受影响成员中发现了相同的 cys634 到 phe（C634F）突变，该突变是由核苷酸 1832 处的 TGC 到 TTC 颠换引起的（155240）。

诺伊曼等人（2002）在散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634F 取代（171300）。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0007 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，CYS611TRP
Donis-Keller 等人（1993）描述了无关的 MEN2A 患者的 RET 基因总共有 5 个点突变。所有这些都涉及半胱氨酸残基的取代。外显子 7 是其中四个的位点，外显子 8 是其中一个的位点。使用 Mulligan 等人的编号方案（1994），5个突变是cys611-to-trp、cys618-to-ser、cys620-to-arg、cys620-to-tyr和cys634-to-arg。第二个突变与 cys618 至甘氨酸突变（164761.0001）发生在同一密码子中。

.0008 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
甲状腺癌，家族性髓质，包括
RET，CYS618SER
参见 164761.0007。薛等人（1994）在甲状腺髓样癌家族的受影响成员中发现了由 RET 基因中的 TGC 到 TCC 颠换引起的 cys364 到 Ser 突变（CYS364SER）（155240）。根据RET基因的全长序列，该突变为cys618至ser。

.0009 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，CYS620ARG
参见 164761.0007。根据RET基因的部分序列，该突变被称为CYS366ARG。

.0010 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，CYS620TYR
参见 164761.0007。根据RET基因的部分序列，该突变被称为CYS366TYR。

.0011 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
嗜铬细胞瘤，包括
RET，CYS634ARG
参见 164761.0007。根据 Takahashi 等人发表的部分 RET 序列，该突变被称为 CYS380ARG（1988）；根据全长序列，突变为 cys634 至 arg。马里根等人（1994）发现 cys634 到 arg 的突变占 MEN2A 家族中所有疾病突变的 54% 和密码子 634 中所有变化的 65%。看来该突变孤立发生了多次，因为这些家族来自相距甚远的地理区域，并表现出不同的单倍型关联。该突变是由于密码子 634 从 TGC 变为 CGC 所致。马里根等人（1994）发现 MEN2A 家族中 cys634 至 arg 突变的发生率与一名或多名家庭成员表现出甲状旁腺异常作为该综合征的一部分的概率之间存在意想不到的相关性。Gardner 等人通过对 30 个明显孤立的 MEN2A 家族进行单倍型分析（1994）表明，这种相关性不能用同时携带 cys634-to-arg 突变和一个单独的等位基因（赋予甲状旁腺异常易感性）的单一创始染色体来解释，而可能是由于 cys634-to-arg 突变本身造成的。

霍夫斯特拉等人（1996）在与皮肤淀粉样变性相关的 2 个可能不相关的 MEN2A 家族中发现了 cys634 到 arg 的突变，这是由于核苷酸 1900 处 T 到 C 的转变所致。在家族性皮肤地衣淀粉样变性（105250）中未发现 RET 突变，这可能是一种独特的疾病。

Tessitore 等人在一名患有 MEN2A 的 26 岁女性中（1999）鉴定了 RET 基因中的 2 个突变：跨膜区域中的 cys634 到 arg 的替换和 ala640 到 gly 的替换（164761.0040）。这 2 个突变存在于同一等位基因上，并在种系和肿瘤 DNA 中检测到。这两种突变都是从头突变的，即在父母或亲戚的 DNA 中没有发现它们。免疫组织化学和 RT-PCR 分析表明，嗜铬细胞瘤表达降钙素以及两个 RET 等位基因。从肿瘤中建立并在培养物中增殖的细胞系维持了 RET 和降钙素的表达，就像最初的嗜铬细胞瘤一样。

门东卡等人（1988）报道了一个 MEN2A 亲属，其中父亲表现出一种罕见的表型，包括双侧产生 ACTH 的嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌。努内斯等人（2002）使用 DGGE 和 PCR 扩增的基因组 DNA 对父亲和他的 4 个孩子进行突变分析，然后进行直接测序或 RFLP 测试。所有 4 个孩子均表现出 RET 序列变异。其中 2 名因 C 细胞疾病接受甲状腺切除术的儿童存在常见的外显子 11 C634R 突变。另外 2 例患者没有 C634R 突变，且 C 细胞和肾上腺疾病呈阴性，他们在 RET 基因的外显子 11 中携带新的 val648 至 ile 变化（V648I；164761.0047）。这两种变异都存在于父亲身上，作者推测这可能已经改变并促成了他罕见的 MEN2A 表型。

诺伊曼等人（2002）在 4 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634R 取代（171300）。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

.0012 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
嗜铬细胞瘤，包括
RET、CYS634TRP
在 57 个 MEN2A 家族中的 2 个中，Mulligan 等人（1994）在 RET 基因中发现了 C-G 颠换，导致 cys634-to-trp（C634W）取代。

诺伊曼等人（2002）在 2 名不相关的散发性嗜铬细胞瘤患者的种系中发现了 C634W 取代（171300）。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

诺伊曼等人（2007）追踪到了被认为是第一个被描述患有后来被称为嗜铬细胞瘤的患者的亲属：一位名叫明娜·罗尔（Minna Roll）的女性，于 1884 年去世时年仅 18 岁（Frankel, 1886）。尸检时，她发现双侧肾上腺肿瘤，其中一名被诊断为肉瘤，另一名被诊断为血管肉瘤。她的右肾上腺髓质内还有一个较小的结节，与非恶性嗜铬细胞瘤一致。尸检描述为“甲状腺肿”，但没有进行组织学检查。家族谱系追踪和谱系构建不仅发现4名后代患有甲状腺髓样癌，而且4名在世受影响的家庭成员存在RET基因种系C634W突变，从而建立了MEN2A的临床和分子诊断。

.0013 多发性内分泌肿瘤，IIB 型
甲状腺癌，散发性髓质，包括
嗜铬细胞瘤，体细胞瘤，包括
RET，MET918THR
在研究的所有 9 名不相关的 MEN2B 患者中，Hofstra 等人（1994）发现 RET 基因的密码子 918 发生突变，导致蛋白质酪氨酸激酶结构域中的苏氨酸取代甲硫氨酸。他们在 18 例散发性甲状腺髓样癌中的 6 例中发现了相同的突变（155240）。这最终证明 MEN2A 和 MEN2B 作为等位基因疾病相关；因此没有理由将 MEN2B MEN3 称为 MEN2B。Carlson 等人还发现 RET 酪氨酸激酶结构域催化核心中的这种相同点突变与遗传性和新生 MEN2B 相关（1994）和 Eng 等人（1994）。ATG-to-ACG 突变导致在 Takahashi 等人的密码子指定中的密码子 918 处苏氨酸取代甲硫氨酸（1988、1989）。卡尔森等人（1994）提出这种氨基酸替换会影响底物相互作用并导致 RET 蛋白的致癌作用。值得注意的是，在 MEN2A 和家族性甲状腺髓样癌病例中发现的大多数突变都包含在 RET 原癌基因的胞外配体结合域内，并导致 4 个不同半胱氨酸的非保守取代。MEN2B 主要显示非半胱氨酸取代。

与 MEN2B 紧密相关的多态性标记的存在以及几乎所有 MEN2B 病例均由 M918T 突变引起的事实使 Carlson 等人得以实现这一目标（1994）明确确定突变是否发生在母本或父本染色体上。引人注目的是，他们分析的所有 25 个突变都发生在父系等位基因中。因此，MEN2B可以被添加到肿瘤疾病列表中，该列表已经包括肾母细胞瘤、双侧视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤和I型神经纤维瘤病，这些疾病的相关遗传改变主要或仅发生在父系来源的染色体上。卡尔森等人（1994）还观察到父亲年龄的影响。

桑托罗等人（1995）证明该 RET 等位基因是 NIH 3T3 细胞中的转化基因，是 RET 激酶组成型激活的结果。该突变在数量和质量上改变了 RET 催化特性。

恩格等人（1995）分析了 71 个散发性甲状腺髓样癌（68 个原发性肿瘤和 3 个细胞系）的 RET 外显子 10、11 和 16 突变。他们发现 23% 的散发性 MTC 具有 RET 密码子 918 突变（位于外显子 16），而只有 3% 具有外显子 10 突变，没有一个具有外显子 11 突变。他们发现 MTC 中没有外显子 16 突变。 14 例 MEN2A 病例。因此，常见于家族性 MTC 和 MEN2A 的外显子 10 和 11 突变很少发生在散发性 MTC 中；RET 密码子 918 的体细胞突变似乎在极少数散发性 MTC 的肿瘤发生中发挥作用，但在 MEN2A 肿瘤中则不然。除了生物学意义之外，这些发现还可能具有临床应用，可用于确定孤立性 MTC 的病例是否真正是散发性的，还是遗传性癌症综合征的一部分。密码子 918 突变将甲硫氨酸（ATG）更改为苏氨酸（ACG）。在所有可用于分析种系 DNA 的情况下，都发现它是野生型。该突变以前被命名为 MET664THR。

恩格等人（1995）在来自 2 位无关患者的嗜铬细胞瘤（171300）肿瘤组织中鉴定出 M918T 取代。在这些患者的种系中未发现该突变。

在 MEN2A 中，影响受体酪氨酸激酶胞外域中半胱氨酸残基的突变通过形成二硫键同型二聚体导致酪氨酸激酶的组成型激活。在 MEN2B 中，仅鉴定出酪氨酸激酶结构域中的 met918 至 thr 突变。该突变不会导致二聚体形成，但已在生物学和生化方面显示可引起 RET 蛋白的配体非依赖性激活，但程度低于 MEN2A 突变。邦加尔佐内等人（1998）表明 MEN2B RET 突变的活性可以通过受体的稳定二聚化来增加。通过构建除 MEN2B 突变外还具有 MEN2A 突变（cys634 至 arg；164761.0011）的双突变受体，通过实验实现二聚化，以及通过将表达 RET 的 met918-to-thr 突变的细胞长期暴露于 RET 配体神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF; 600837）。通过体外转染测定和生化参数测量，在这两种情况下都观察到 RET-MEN2B 突变蛋白的完全激活。这些结果表明 MEN2B 表型可能受到 RET 配体的组织分布或浓度的影响。

.0014 先天性巨结肠症，易感性，1
RET，1-BP DEL，G1120
正如 142623 中所综述的，通过对该区域间质缺失病例的观察和家族连锁研究，导致先天性巨结肠症（142623）的常染色体显性基因被定位到 10q11.2。随后将该基因定位到包含 RET 基因的 250 kb 区间（Luo 等，1993）。Romeo 等人使用侧翼内含子序列作为引物，从 27 名先天性巨结肠症患者的基因组 DNA 中扩增 20 个 RET 外显子中的 12 个（1994）鉴定出 1 个移码突变和 3 个错义突变，它们完全破坏或部分改变 RET 蛋白酪氨酸激酶结构域的结构。导致多发性内分泌肿瘤（参见 171400）的 RET 突变位于细胞外富含半胱氨酸的结构域。另一方面，RET 基因酪氨酸激酶结构域的靶向突变被发现会在纯合转基因小鼠中产生肠神经节缺失和肾发育不全（Schuchardt 等，1994）。移码突变包括外显子 6 中第 1120 个核苷酸（G）的缺失，导致前 373 个氨基酸后发生移码。一个亲本是突变的沉默携带者，该突变导致核苷酸 1355 处的翻译提前终止，其中出现了新的终止密码子。

.0015 先天性巨结肠症，对 1
RET、SER765PRO 的易感性
在先天性巨结肠症（142623）的散发病例中，Romeo 等人（1994）在核苷酸 2293 处发现 T 到 C 的转变，导致脯氨酸取代丝氨酸 765。

.0016 先天性巨结肠症，对 1
RET、ARG897GLN 的易感性
在先天性巨结肠症（142623）的散发病例中，Romeo 等人（1994）在外显子 15 的核苷酸 2690 处发现 G 到 A 的转变，导致谷氨酰胺取代精氨酸 897。

.0017 先天性巨结肠症，对 1
RET、ARG972GLY 的易感性
在先天性巨结肠症（142623）家族病例中，Romeo 等人（1994）在 RET 基因外显子 17 的核苷酸 2914 处发现 A 到 G 的转变，导致甘氨酸取代精氨酸 972。

.0018 先天性巨结肠疾病，易感性，1
RET，SER32LEU
Edery 等人（1994）报告了 RET 基因中的 4 个错义突变和 2 个无义突变导致先天性巨结肠（142623）。其中之一是外显子 2 的密码子 32 中的 C 到 T 转变，导致 RET 蛋白中的亮氨酸取代丝氨酸。

.0019 先天性巨结肠症，对 1
RET、PRO64LEU 的易感性
在先天性巨结肠症（142623）的病例中，Edery 等人（1994）在外显子 2 的密码子 64 中发现了 C 到 T 的转变，导致亮氨酸取代脯氨酸。

.0020 先天性巨结肠症，对 1
RET、GLU136TER 的易感性
在患有先天性巨结肠症（142623）的患者中，Edery 等人（1994）在外显子 3 的密码子 136 中发现 G 到 T 的颠换，将 glu 转换为终止密码子。

.0021 先天性巨结肠症，对 1
RET、ARG180TER 的易感性
在患有先天性巨结肠症（142623）的患者中，Edery 等人（1994）描述了外显子 3 密码子 180 中的 C 到 T 转变，将精氨酸转化为终止密码子。

.0022 先天性巨结肠症，对 1
RET、ARG330GLN 的易感性
在患有先天性巨结肠症（142623）的患者中，Edery 等人（1994）在外显子 5 的密码子 330 中发现 G 到 A 的转变，导致谷氨酰胺取代精氨酸。

.0023 先天性巨结肠症，对 1
RET、PHE393LEU 的易感性
在患有先天性巨结肠症（142623）的患者中，Edery 等人（1994）在外显子 6 的密码子 393 中发现了 C 到 A 的颠换，导致 RET 蛋白中的苯丙氨酸被亮氨酸取代。

.0024 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，CYS620PHE
在患有 MEN2A 的家族中，Xue 等人（1994）发现受影响的成员发生了 TGC 到 TTC 的转换，导致苯丙氨酸取代了半胱氨酸 366（CYS366PHE）。根据RET基因的全长序列，该突变为cys620至phe。

.0025 THYROID CARCINOMA, FAMILIAL MEDULLARY
MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA, TYPE IIA, INCLUDED
RET, CYS618ARG
In a family with familial MTC（155240）, Xue et al.（1994） found that affected members had a TGC-to-CGC transversion resulting in a substitution of arginine for cysteine-364（CYS364ARG）. Based on the full-length sequence of the RET gene, this mutation is cys618 to arg.

日比等人（2014）报道了一个 MEN2A（171400）家族与杂合 C618R 突变相关。该女性先证者患有 MTC 和嗜铬细胞瘤，她的兄弟于 45 岁时死于 MTC。先证者有3个无症状儿子，均携带C618R突变。其中两个儿子被发现患有单侧肾发育不全，1 个儿子患有先天性巨结肠症（HSCR1; 142623）。日比等人（2014）指出，敲除小鼠中的 Ret 会导致肠神经元丧失以及肾脏发育不全或严重发育不全（Schuchardt et al., 1994）。Hibi 等人报告的家庭调查结果（2014）支持这样的假设，即组成型活性 RET 突变可能部分损害 RET 功能，从而导致功能表型丧失，例如肾发育不全或 HSCR。然而，日比等人。

.0026 多发性内分泌肿瘤，IIA 型，无嗜铬细胞瘤
RET，12-BP DUP
在超过 92% 的单纯甲状腺髓样癌（FMTC）或 MEN2A（MTC 和嗜铬细胞瘤和/或甲状旁腺功能亢进症）家族中发现了 RET 基因外显子 10（密码子 609、611、618 和 620）和外显子 11（密码子 634）编码的 5 个半胱氨酸密码子的错义突变。RET 原癌基因编码参与神经嵴谱系正常发育的受体酪氨酸激酶。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF; 600837）是转化生长因子（TGF）-β 超家族的成员，是 RET 的配体。突变的 RET（C634W; 164761.0012）转染到 NIH 3T3 细胞中，赋予转化的表型，突变的受体通过分子间二硫键二聚化，并在酪氨酸残基处发生自磷酸化。Hoppner 和 Ritter（1997）指出，单个半胱氨酸残基突变为任何其他氨基酸能够形成分子间二硫键，并改变构象以在不存在配体的情况下激活细胞内酪氨酸激酶结构域。这似乎是刺激肿瘤生长的关键事件。富含半胱氨酸结构域中任何半胱氨酸残基的消失似乎是 MEN2A 进展的基础。Hoppner 和 Ritter（1997）描述了 MEN2A 家族中一类新型种系突变。外显子 11 中 12 bp 的重复在富含半胱氨酸的结构域中产生了一个额外的半胱氨酸密码子，并导致了 MEN2 综合征的独特临床表型。重复导致在密码子 634（cys）和 635（arg）之间插入 4 个氨基酸，从而产生额外的半胱氨酸残基。该家庭有 14 名受影响成员和 11 名未受影响的健在成员。8 例患者被诊断为高钙血症，所有 10 例患者的组织学评估均显示甲状旁腺增生。该家庭成员均未表现出嗜铬细胞瘤的证据。作者表示，这是第一个没有嗜铬细胞瘤但甲状旁腺疾病发病率高的家庭的记录。大约 85% 的 MEN2A 家族表现出 634 号半胱氨酸突变，通常，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能障碍的存在都与该密码子的突变有关。该家庭成员均未表现出嗜铬细胞瘤的证据。作者表示，这是第一个没有嗜铬细胞瘤但甲状旁腺疾病发病率高的家庭的记录。大约 85% 的 MEN2A 家族表现出 634 号半胱氨酸突变，通常，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能障碍的存在都与该密码子的突变有关。该家庭成员均未表现出嗜铬细胞瘤的证据。作者表示，这是第一个没有嗜铬细胞瘤但甲状旁腺疾病发病率高的家庭的记录。大约 85% 的 MEN2A 家族表现出 634 号半胱氨酸突变，通常，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能障碍的存在都与该密码子的突变有关。

.0027 甲状腺癌，家族性髓质
RET，GLU768ASP
在一个大型多代家庭中，有多例甲状腺髓样癌（155240）或 C 细胞增生病例以及 2 例孤立性肾上腺髓质增生病例，Boccia 等人（1997）在 RET 基因的外显子 13 中发现了 glu768-to-asp（E768D）突变。该突变与该家族中的 FMTC 表型分离，但不与肾上腺髓质增生表型分离。Eng 等人之前曾在 3 个不相关的 FMTC 家族中描述过该突变（1995）和 Bolino 等人（1995）。

E768D 突变是由位置 2304 处的 G 到 C 转变引起的。在一名患有甲状腺髓样癌的孤立病例中，Antinolo 等人（2002）发现，作为种系突变，相同核苷酸中的 G 到 T 颠换引起相同的氨基酸变化。

.0028 先天性巨结肠症，易感性，1
RET，ARG313GLN
在近亲父母所生的孩子中，Seri 等人（1997）发现 RET 基因的 R313Q 突变的纯合性是最严重的先天性巨结肠（142623）表型的原因，即伴有小肠受累的全结肠无神经节病。

.0029 多发性内分泌肿瘤，IIA 型，伴有先天性巨结肠症
RET，CYS609TYR
Decker 等人（1998）发现先天性巨结肠症（142623）与 MEN2A（171400）共分离，在通过 MEN2A 确定的 44 个家族中，有 7 个家族（16%）。所有 7 个家族中的易感 RET 突变先前已在 MEN2A 或 FMTC 中报道过，发生在外显子 10 密码子 609、618 或 620 处：C609Y、C618S、C620R 和 C620W。与具有更常见的 RET 外显子 11 cys634 或外显子 14 突变的 MEN2A 家族相比，具有 RET 外显子 10 cys 突变的 MEN2A 家族随后出现 HSCR1 的风险更大。这些发现表明，MEN2A 中 HSCR1 的表达可能特定于 RET 外显子 10 cys 突变。看来仅 RET 的致癌激活不足以解释疾病的共表达。

.0030 移至 164761.0008

.0031 移至 164761.0009

.0032 多发性内分泌肿瘤，IIA 型，伴有巨结肠症
RET，CYS620TRP
参见（164761.0029）和 Decker 等人（1998）。

.0033 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
甲状腺癌，家族性髓样癌，包括
RET，LEU790PHE
伯恩特等人（1998）研究了 181 个患有 MEN2A 或 FMTC（155240）的德国家庭的 RET 原癌基因突变。在 8 个患有 MEN2A 或 FMTC 的家族中，在外显子 10 和 11 编码的富含半胱氨酸的结构域中未检测到突变。外显子 13 至 15 的 DNA 测序显示 3 个家族（密码子 631、768 和 844）存在罕见的非半胱氨酸突变。与这些罕见事件相反，在 5 个家族（4 个仅患有 MTC；1 个家族患有 MTC 和嗜铬细胞瘤）和 11 名明显散发性肿瘤的患者中发现了外显子 13、密码子 790 和 791 的杂合错义突变。发现了两种不同的 leu790-to-phe 突变（TTG 至 TTT、TTG 至 TTC）和 1 个 tyr791-to-phe 突变（TAT 至 TTT）（164761.0034）。

.0034 甲状腺癌、家族性髓样嗜铬
细胞瘤，包括
RET、TYR791PHE
参见（164761.0033）和 Berndt 等人（1998）。

在一名散发性嗜铬细胞瘤患者（171300）中，Neumann 等人（2002）鉴定了 RET 基因第 13 号外显子中 2372A-T 颠换导致的 tyr791-to-phe（Y791F）取代。在 600 条对照染色体中未发现该突变。

鲍姆加特纳-帕泽等人（2005）发现，在家族性甲状腺髓样癌患者中，Y791F 突变（作者称为 PHE791TYR、F791Y）与附近的 L769L SNP 相关。所有 12 个携带 Y791F 的个体（9 个无关个体和 3 个后代）对于 L769L 多态性来说都是纯合子或杂合子。

弗兰克-劳厄等人（2005）在具有多发性内分泌肿瘤表型的家族的 3 名成员中发现该突变与 MEN1（131100.0034）中的剪接位点突变一致。RET Y791F 突变由父亲单独携带，父亲在 65 岁时没有甲状腺或甲状旁腺疾病，也没有嗜铬细胞瘤，也没有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤或原发性甲状旁腺功能亢进症的家族史。作者得出结论，RET Y791F 突变和 MEN1 突变不相互作用。

.0035 先天性巨结肠症，对 1
RET、ARG231HIS 的
易感性在一个患有先天性巨结肠症（142623）的法国非近亲家庭中，其特征是 8 名同胞中的 4 名无神经节细胞增多症，并延伸至小肠，Attie 等人（1995）检测到 RET 基因中 arg231-to-his（R231H）突变的杂合性。佩莱特等人（1998）表明，RET 突变通过细胞表面 RET 蛋白的显着减少导致单倍体不足，正如体外所证明的那样。

在 Attie 等人报道的家庭中（1995），多雷等人（1998）在接受测试的 3 名受影响儿童及其未受影响的父亲和 2 名未受影响的同胞中，均检测到了 neurturin 基因（NRTN; 602018）中的杂合错义变异（A96S）。多雷等人（1998）表明NRTN突变本身不足以导致HSCR，但可能调节该疾病的表达，该疾病在该家族中很严重。然而，他们指出，父亲也是 RET R231H 突变的杂合子。

.0036 先天性巨结肠疾病，易感性，1
RET，ARG982CYS
Svensson 等人（1998）描述了一个在RET基因（arg982到cys；R982C）和EDNRB基因（gly57到ser；131244.0005）中都有错义突变的家族。在这个家庭中，5 名成员中有 3 人同时具有这两种突变，但只有 1 名男孩具有先天性巨结肠（142623）。

.0037 先天性巨结肠症，易感性，1
RET，ILE647ILE，1941C-T
奥里奇奥等人（1999）描述了一位患有先天性巨结肠症的患者（142623），该患者在 1941 号核苷酸处发生了 C 到 T 的转变，导致密码子 647（I647I）没有变化，但对剪接产生影响。该突变以杂合状态存在，并与 EDNRB 基因座 S305N（131244.0006）处的杂合错义突变结合。Ceccherini 等人在另一名患者中描述了相同的 I647I 变化（1994）。在体内和体外，他们表明在 2 名不同的患者中，沉默的 RET 突变干扰了正确的转录，可能导致 RET 蛋白水平降低。首次报道，同一患者中 2 个功能显着的 EDNRB 和 RET 突变共存，表明多基因 HSCR 疾病中这 2 个不同的跨膜受体之间存在直接的遗传相互作用。

.0038 先天性巨结肠症，易感性，1
RET，ALA45ALA
菲茨等人（1999）在 2 个孤立人群中发现 RET 基因的密码子 45 多态性与散发性先天性巨结肠（HSCR; 142623）（37 名来自德国德累斯顿的个体和 25 名来自德国埃尔兰根的个体）存在高度显着的关联。多态性包括将密码子GCG更改为GCA，这不会产生氨基酸的改变。他们指出，普芬伯格等人（1994）描述了 HSCR 单倍型上这种多态性的显着过量，这种多态性被遗传给患有 HSCR 的门诺派家族的受影响成员。然而，在该亲属中发现的主要突变是 EDNRB 基因（131244.0001）的创始人纯合 W276C 突变。该协会支持 HSCR 的多基因、复杂遗传。此外，Auricchio 等人（1999）报道了一名同时具有 EDNRB 突变（131244.0006）和 RET 突变（164761.0037）的患者，这显然导致了异常的 RET RNA 剪接。菲茨等人（1999）推测沉默密码子 45 多态性在 HSCR 发生中可能发挥作用的可能机制。

博雷戈等人（2000）使用 RET 中的 7 个位点在患有先天性巨结肠症的个体、其未患病的父母和区域匹配的对照中鉴定了 12 个单倍型。在超过 35% 的病例中发现了四种含有 ala45-to-ala 变异的特定基因型，而不含该变异的基因型占对照基因型的 43%，但在先天性巨结肠病例中从未发现过。博雷戈等人（2000）得出的结论是，含有这种变异的先天性巨结肠基因型要么以简单的常染色体隐性方式，要么以累加的、剂量依赖性的方式易患先天性巨结肠症，即使在孤立的先天性巨结肠症病例中也是如此。

.0039 甲状腺癌，家族性髓质
RET，9-BP DUP，EX8
Pigny 等人（1999）研究了患有家族性甲状腺髓样癌（MTC; 155240）的家庭中的 4 名受影响成员，以及先证者的妹妹有致命性新生儿肠梗阻病史。遗传分析表明，所有 MTC 患者的 RET 基因外显子 8 均不存在常见的 MTC 突变和种系 9 bp 重复的杂合性。这种 9 bp 的重复在 RET 的胞外富含半胱氨酸的结构域中产生了一个额外的半胱氨酸残基。皮尼等人（1999）表明需要进一步研究来确认这种突变是否仅导致 MTC，或者是否也与先天性巨结肠相关（142623）。

.0040 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，ALA640GLY
在一名患有 IIA 型多发性内分泌肿瘤（171400）的 26 岁女性中，Tessitore 等人（1999）鉴定了 RET 基因中的 2 个突变：cys634 到 arg 的替换（164761.0011），以及跨膜区域的 ala640 到 gly 的替换。这 2 个突变存在于同一等位基因上，并在种系和肿瘤 DNA 中检测到。这两种突变都是从头突变的，即在父母或亲戚的 DNA 中没有发现它们。免疫组织化学和 RT-PCR 分析表明，嗜铬细胞瘤表达降钙素以及两个 RET 等位基因。从肿瘤中建立并在培养物中增殖的细胞系维持了 RET 和降钙素的表达，就像最初的嗜铬细胞瘤一样。

.0041 甲状腺癌，家族性髓质
RET，CYS620SER
洛尔等人（2000, 2001）描述了一个家族，其中 RET 基因的 cys620-to-ser（C620S）突变在 3 代成员中被鉴定，并推论到第四代，并且发现与几位成员的甲状腺髓样癌（155240）相关。其中一人被发现左肾缺失。她的儿子在几个月大时被发现患有先天性巨结肠症（142623），并接受了受累肠段的手术切除。随后，他被发现患有RET突变，并在15岁时接受了甲状腺全切除术，结果发现甲状腺髓样癌。超声检查异常显示儿子的左肾也缺失。其他在世成员的腹部超声检查未发现肾脏异常。洛尔等人。

.0042 甲状腺癌，家族性髓质
RET，CYS609ARG
Munnes 等人（2000）分析了 6 个不同家族的先天性巨结肠患者（142623）的 RET 基因。在 1 个同时患有 HSCR 和家族性甲状腺髓样癌的家系（155240）中，他们发现了 cys609 到 arg（C609R）点突变，涉及外显子 10 中编码的 6 个半胱氨酸残基中的 1 个。作者提出，RET 受体酪氨酸激酶结构域中的取代位置使得该突变很可能是 HSCR 和甲状腺癌的病因。他们指出，RET 基因中的 C609Y 突变（164761.0029）导致 MEN IIA（171400）与先天性巨结肠相结合。

.0043 多发性内分泌肿瘤，IIB 型
RET，VAL804MET，SER904CYS
Menko 等人（2002）报道了一个患有 2B 型非典型多发性内分泌肿瘤（162300）的家族，其特征是多个家庭成员患有甲状腺髓样癌（155240）和粘膜神经鞘瘤。突变分析显示，受影响个体的 RET 基因存在双种系突变，不涉及密码子 918（val804 变为 met，ser904 变为 cys）。

.0044 甲状腺癌，家族性髓质
RET，VAL804LEU
RET 基因中导致缬氨酸被亮氨酸取代（V804L）的密码子 804 突变首次在 2 个不相关的法国家族性甲状腺髓样癌家族中被发现（MTC; 155240）（Farndon 等人, 1986; Bolino 等人, 1995）。隆巴多等人（2002）研究了 5 个孤立家族中携带 RET 原癌基因种系 V804L 突变的 61 个杂合子，其中包括 Bolino 等人报道的一个家族（1995）。共有 31 名受试者接受了手术。组织学发现 30 例 C 细胞增生，12 例分离，18 例伴有 MTC。6 例 MTC 患者有淋巴结转移。14例基础可检测降钙素（114130）水平的患者中，12例患有MTC，2例患有孤立性C细胞增生。在大多数携带 V804L RET 突变的个体中，C细胞疾病表现出迟发性和惰性病程；大多数杂合子在生命的前二十年中五肽胃泌素测试呈阴性，而在生命的第三个和第四个十年中只有一半的人呈阳性。作者得出的结论是，在这些基因携带者中，手术可能会推迟到四十岁或直到五肽胃泌素刺激试验呈阳性。他们还建议他们的数据在更大系列的 V804L 携带者上得到证实，但这可能提供一个平衡的策略来控制和防止整个疾病表型的发展。手术可能会推迟到四十岁或直到五肽胃泌素刺激试验呈阳性。他们还建议他们的数据在更大系列的 V804L 携带者上得到证实，但这可能提供一个平衡的策略来控制和防止整个疾病表型的发展。手术可能会推迟到四十岁或直到五肽胃泌素刺激试验呈阳性。他们还建议他们的数据在更大系列的 V804L 携带者上得到证实，但这可能提供一个平衡的策略来控制和防止整个疾病表型的发展。

Ruiz et al.（2001）, among others, had found a germline variant, ser836 to ser（S836S）（due to a nucleotide change in exon 14 of the RET gene which does not change the amino acid）, that occurred at a significantly higher frequency in patients with sporadic MTC than in control subjects without sporadic MTC. Based on this observation, it had been postulated that the S836S polymorphism reacts as a low-penetrance allele in MTC and, perhaps, in FMTC families with a small number of affected members who have no typical RET gene mutations. In an extended Hungarian FMTC kindred whose members had a germline V804L mutation and a germline S836S polymorphism in separate alleles in exon 14 of the RET gene, Patocs et al.（2003） analyzed the clinical associations. The observations suggested that the coexistence of the V804L mutation and the S836S polymorphism in separate alleles did not aggravate the relatively low-risk disease phenotype characteristic in most patients with codon 804 mutations of exon 14 of the RET gene. Three of the family members who had the V804L mutation and 1 member who could not be tested for mutation were operated on for nonmetastatic MTC, while 1 member with MTC who had the V804L mutation refused surgery. In all patients affected with MTC, the disease developed relatively late in life and never caused death.

勒苏尔等人（2005）比较了 3 名 V804L 或 V804M 纯合子患者（见 164761.0043）、来自同一人群的其他 6 名杂合子病例以及先前报告的其他纯合子和杂合子受试者的临床数据和诊断年龄。这些数据与密码子 804 突变具有低外显率的模型一致，甲状腺髓样癌的发展与第二种系或体细胞突变相关。作者得出结论，RET 基因中这些其他遗传改变的活性和（在体细胞突变的情况下）时间可能解释与密码子 804 处种系突变相关的广泛临床变异性。

.0045 重新分类 - 未知意义的变体
RET，ARG114HIS
该变体以前称为先天性中枢性通气不足综合征，已根据其在 gnomAD 数据库（v.2.1.1）中的等位基因频率重新分类（Hamosh，2021）。

Kanai 等人对一名 8 岁女孩患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS;209880）的患者进行了研究（2002）在 RET 基因的外显子 3 中发现了 341G-A 转变，导致 arg114 到 his（R114H）氨基酸取代。这种突变遗传自她健康的父亲，而在 50 名健康的日本对照组中则不存在这种突变。该患者仅在睡眠期间需要家庭通气治疗，并且精神运动发育正常。她是足月出生，出生后不久就出现通气不足和/或呼吸暂停，尤其是在睡眠期间，需要在出生后几小时内进行气管插管和机械通气。睡眠期间进行的呼吸功能测试显示对高碳酸血症的反应极低或无反应。即使血液二氧化碳水平增加，每分钟通气量也没有增加，尽管清醒状态下的呼吸功能测试结果正常。神经母细胞瘤筛查结果呈阴性，未检测到提示先天性巨结肠（142623）或神经嵴起源肿瘤的症状。患者有非常轻微的便秘（不需要治疗）、斜视和不完全性右束支传导阻滞。Kanai（2002）声称这是首次报道孤立性 CCHS 患者存在 RET 基因突变。

Hamosh（2021）指出，R114H 变异在东亚人中的频率为 0.01022（204/19,952），并在 gnomAD 的一个纯合子中被鉴定出。这个频率太高，不足以解释严重的儿科疾病。

.0046 先天性巨结肠症，对 1
RET、PRO1039LEU 的易感性
在先天性巨结肠症（142623）患者中，Amiel 等人（1998）在 RET 基因外显子 19 的密码子 1039 的第二个核苷酸处发现了 C 到 T 的转变，将蛋白质（P1039L）中的脯氨酸变为亮氨酸。该患者还患有先天性中枢性低通气综合征（CCHS; 209880），并携带 PHOX2B 基因（603851.0001）中的聚丙氨酸扩增，这是 CCHS 的主要原因。

.0047 多发性内分泌肿瘤，IIA 型
RET，VAL648ILE Nunes
等人在 4 名 IIA 型多发性内分泌肿瘤（171400）儿童中，有 2 名其父亲具有罕见的 MEN2A 表型，包括双侧产生 ACTH 的嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌（2002）在 RET 基因的外显子 11 中发现了一个新的 648G-A 转换，导致 val648 到 ile（V648I）突变。在未受影响的母亲或 200 个对照等位基因中没有发现这种新颖的替代。V648I 和 cys634-to-arg（C364R; 164761.0011）变体都存在于父亲身上，作者推测这可能已经改变并促成了他罕见的 MEN2A 表型。

.0048 甲状腺癌，家族性髓质
RET，GLY533CYS
Alvares Da Silva 等人对 76 名家族性甲状腺髓样癌（FMTC; 155240）患者进行了研究，该患者来自一个 6 代巴西家庭，共有 229 名受试者，其后代来自西班牙（2003）在 RET 基因的外显子 8（1597G-T）中检测到一个新的点突变，对应于 RET 蛋白富含半胱氨酸结构域中的 gly533 至 cys（G533C）取代。对35例接受甲状腺切除术的病例进行组织学分析，结果显示，21例患者在40岁以后出现MTC，8例在40岁之前出现，4例在18岁之前出现MTC或C细胞增生（CCH），2例在53岁和60岁时死于MTC，1例患者在5岁时出现CCH，提示临床异质性。作者得出的结论是，为了改善 FMTC 的诊断，

.0049 多发性内分泌肿瘤、IIA 型
甲状腺癌、家族性髓质，包括
RET、SER891ALA
在以甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤为 MEN2A（171400）特征的家族中，Jimenez 等人（2004）发现 RET 基因（S891A）密码子 891 处丝氨酸变为丙氨酸。该突变源自外显子 15 中核苷酸 2671 处的 T 至 G 颠换。人们曾认为该突变携带者仅发展为遗传性甲状腺髓样癌，而没有 MEN2 其他表现的证据（Hofstra 等，1997；Dang 等，1999）。

.0050 先天性巨结肠症，易感性，1
RET，IVS1，CT，+9.7 KB（rs2435357）
埃米森等人（2005）在 RET 基因内含子 1 的 27.6-kb 区域内鉴定出与先天性巨结肠（142623）易感性相关的单核苷酸多态性（SNP）。该变体被命名为 SNP RET+3（rs2435357），位于多物种保守序列 MCS+9.7 内（通过距 RET 起始位点的千碱基距离来识别），该序列与所检查的所有哺乳动物物种的最低同一性为 72.5%。RET+3:C 等位基因在所有 9 个检查的哺乳动物物种中高度保守；T 等位基因与先天性巨结肠症有关。瞬时转染测定表明，MCS+9.7 在体外充当增强子，并且带有 RET+3 突变等位基因的 MCS+9.7 显示增强子功能降低了 6.3 倍。

埃米森等人（2005）表明 RET+3:T 等位基因是一种衍生等位基因，在非洲几乎不存在，但在 10 万年或更短的时间内在欧洲和亚洲的频率分别上升到 0.25 和 0.45，表明在维持该等位基因时存在正选择压力。先天性巨结肠在表达和发病率方面表现出明显的性别差异；埃米森等人（2005）观察到，RET 区域相关等位基因的遗传频率总是小于受影响的女儿，只有不显着的 SNP 的罕见例外。RET+3 突变的另外两个特征显示出性别差异，男性的发病率高于女性。受影响儿子和女儿的遗传频率导致男性和女性的易感性分别增加 5.7 倍和 2.1 倍，假设外显率采用乘法模型。其次，受影响个体的基因型频率可用于估计外显率，外显率在 6.2 x 10（5）和 1.8 x 10（3）之间变化，远小于长段先天性巨结肠的外显率。

埃米森等人（2010）研究了 882 名先证者以及来自美国、欧洲和中国家庭的 1,478 名一级亲属，并证明 rs2435357 T 等位基因的易感性增加超过 4 倍。体外测定表明，T 变体破坏了 MCS+9.7 内的 SOX10（602229）结合位点，从而损害了 RET 反式激活。埃米森等人（2010）发现 T 等位基因参与所有形式的 HSCR，并且与无神经节病的长度（p = 7.6 x 10（-5））和家族性（p = 6.2 x 10（-4））显着相关，增强子变异在男性、短节段和单纯家族的常见形式中更为常见。此外，T 变体增加了具有罕见 RET 编码突变的患者的外显率。

.0051 甲状腺癌，家族性髓质
RET，ARG912PRO
希门尼斯等人（2004）报道了一个甲状腺髓样癌家族（MTC; 155240）中 RET 细胞内酪氨酸激酶结构域的 arg912-to-pro（R912P）突变。指标患者 14 岁时患上甲状腺髓样癌。尽管对常见突变密码子的初步常规分析未能揭示种系 RET 突变，但疾病的早期发作和肿瘤的多灶性促使进一步分析。直接 DNA 测序揭示了外显子 16 中的 G 到 C 颠换，导致 R912P 取代。68 个家庭成员中有 11 个携带相同的杂合突变。索引患者是唯一携带该突变并在生命的第二个十年出现临床明显转移性疾病的个体。甲状腺全切除术和改良根治性颈清扫术后，

.0052 先天性巨结肠症，预防
RET，128496T-C
格里塞里等人（2007）在位于第三和第四聚腺苷酸化位点之间富含 AU 的区域的 RET 基因的 3-prime 非翻译区中鉴定出 128496T-C 多态性（rs3026785）。体外和细胞培养研究表明，罕见的 128496C 变异通过干扰富含 AU 的序列介导的生理 mRNA 更新，导致 RET 基因表达增加。发现 128496T-C SNP 与单倍型（之前与 2508C-T SNP 相关）处于完全连锁不平衡，该单倍型可预防先天性巨结肠（142623）（Griseri 等人（2000, 2002））。由于其位置，128496T-C SNP 的作用预计仅限于编码 RET51 的转录本。然而，格里塞里等人。

.0053 重新分类 - 意义不明的变
体 RET，VAL778ILE
该变体以前称为“肾发育不全”，已被重新分类为意义不明的变体，因为其对肾发育不全的贡献（参见 191830）尚未得到证实。

Skinner 等人在来自 2 个不相关的双侧肾发育不全的死产胎儿的石蜡包埋组织样本中（2008）在 RET 基因的外显子 13 中发现了一个杂合的 G 到 A 的转变，导致 val778 到 ile（V778I）的取代。其中一个胎儿还携带 RET M918T 突变（164761.0013）。没有研究父母的DNA。体外功能表达研究表明，V788I 突变蛋白在酪氨酸 1062 处被组成型磷酸化。Skinner 等人（2008）假设 RET 信号缺陷导致功能丧失。胎儿没有先天性巨结肠（142623）、MEN2A（171400）、MEN2B（162300）或家族性甲状腺髓样癌（155240）的证据。然而，斯金纳等人（2008）指出，这些病症通常在儿童后期出现临床表现；它们可能存在于胎儿体内，但标准尸检未检测到。

.0054 重新分类 - 意义不明的
变体 RET，PRO198THR
该变体以前称为“肾发育不全”，已被重新分类为意义不明的变体，因为其对肾发育不全的贡献（参见 191830）尚未得到证实。

在来自双侧肾发育不全的死产胎儿的石蜡包埋组织样本中，Skinner 等人（2008）鉴定了 RET 基因外显子 3 中的杂合 C 至 A 颠换，导致 pro198 至 thr（P198T）取代。没有研究父母的DNA。体外功能表达研究表明P198T突变蛋白被失活。胎儿没有先天性巨结肠（142623）、MEN2A（171400）、MEN2B（162300）或家族性甲状腺髓样癌（155240）的证据。然而，斯金纳等人（2008）指出，这些病症通常在儿童后期出现临床表现；它们可能存在于胎儿体内，但标准尸检未检测到。