登革热病毒，易感性

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登革热（包括）的易感性
登革热（包括）的防护
登革出血热（包括）的易感性
登革热休克综合症（包括）的易感性

▼ 说明

登革热病毒是属于黄病毒科的黄病毒。其主要媒介是埃及伊蚊，这是一种高度城市化的白天叮咬蚊子，在储存的水中繁殖。登革热病毒有 4 种抗原变异血清型，即 DEN-1 至 DEN-4，针对一种血清型的型特异性免疫不能阻止另一种血清型的感染。登革热感染后的疾病表现范围从亚临床感染到严重和致命性疾病，宿主的年龄、性别、基因型、免疫状态和黄病毒感染史都会影响疾病的严重程度。原发感染主要与登革热（DF）有关。DF 的症状通常在蚊虫叮咬后 4 至 7 天出现，包括高烧、头痛、眼后疼痛、结膜变化和面部潮红。虽然原发性登革热感染大多已痊愈，但不同血清型病毒的继发感染会导致登革出血热（DHF）的复杂病症，伴有血浆渗漏和血小板减少症，或更致命的病症，登革热休克综合征（DSS）。高热、出血现象、肝肿大和循环衰竭主要与DHF有关。DHF 出血可见于皮肤、皮下组织、心脏、肝脏和胃肠道。据估计，每年有 50 至 1 亿人因登革热感染而患病，其中包括 250,000 至 500,000 例 DHF 病例和 24,000 人死亡。据估计，约有 25 亿人面临风险，特别是那些生活在亚洲和拉丁美洲热带和亚热带地区的人（Faheem 等人（2011 年）、Whitehorn 和 Simmons（2011 年）以及 Guzman 等人（2010 年）的评论）。

▼ 发病机制

登革热病毒（DV）主要针对树突状细胞。纳瓦罗-桑切斯等人（2003）发现抗DCSIGN（CD209；604672）和DCSIGN的可溶性四聚体胞外域抑制DV感染。数据表明，DCSIGN 作为 DV 结合凝集素发挥作用，作为附着因子与 DV 包膜糖蛋白相互作用。

Chen 等人使用 ELISA（2008）发现除了 DCSIGN 之外，CLEC5A（604987）也与 DV 相互作用。DV-CLEC5A 相互作用促进 DAP12（TYROBP; 604142）磷酸化，并且不会导致病毒进入，但它确实刺激巨噬细胞分泌促炎细胞因子，包括 TNF（191160）和 IL6（147620）。阻断 DV-CLEC5A 相互作用可抑制促炎细胞因子的分泌，而不影响 IFNA（147660）的释放。用抗 Clec5a 治疗 DV 感染的 Stat1（600555）缺陷小鼠可抑制 DV 诱导的血浆渗漏以及皮下和重要器官出血，导致死亡率降低 50%。陈等人（2008）提出 CLEC5A 信号传导阻断为减轻 DHF 和 DSS 的影响提供了一种有前景的策略。

塞申斯等人（2009）通过使用成熟的 22,632 双链 RNA 文库在黑腹果蝇细胞中进行全基因组 RNA 干扰筛选，确定了登革热病毒遗传所需的昆虫宿主因子。该筛选确定了 116 种候选登革热病毒宿主因子（DVHF）。尽管其中一些先前与黄病毒有关，但大多数 DVHF 最近与登革热病毒遗传有关。双翅目 DVHF 有 82 个易于识别的人类同源物，Sessions 等人使用靶向短干扰 RNA 筛选（2009）表明其中 42 种是人类 DVHF。其中包括 NPR2（108961）、SEC61B（609214）、TMEM214、TAZ（300394）、EXDL2 和 CNOT2（604909）。塞申斯等人（2009）的结论是，这种重叠表明双翅目和人类宿主之间所需因子的显着保守。

Heaton 等人使用集中的 RNA 干扰分析，然后使用药理抑制剂进行验证（2010）确定了 DV 复制所需的 3 种细胞途径：自噬、肌节蛋白聚合和脂肪酸生物合成。他们确定 FASN（600212）是脂肪酸生物合成途径中的关键酶，并表明 FASN 重新定位到 DV 复制位点。DV 非结构蛋白 3（NS3）与 FASN 共定位，并在 2 杂交测定中与 FASN 相互作用。纯化的重组 NS3 在体外刺激 FASN 活性。希顿等人（2010）提出DV利用脂肪酸生物合成途径来建立复制复合体。

在接触新病毒株的人群中，登革热病毒可能会变得更具毒性或表现出更大的爆发潜力。马诺卡兰等人（2015）确定了登革热病毒血清型 2（DENV-2）新分支（PR-2B）的适应性决定因素，该分支在 1994 年波多黎各流行期间占据主导地位，并取代了 DENV-2 的地方性分支（PR-1）。PR-2B DENV-2 在复制过程中表现出与基因组 RNA 相比，亚基因组黄病毒 RNA（sfRNA）水平增加。PR-2B sfRNA 表现出与 TRIM25（600453）去泛素化的序列依赖性结合和预防，这是持续和扩增 RIGI（DDX58; 609631）诱导的 I 型干扰素（参见 147640）表达所必需的。马诺卡兰等人（2015）得出的结论是，独特的病毒 RNA-宿主蛋白相互作用导致逃避先天免疫反应，

马克斯等人（2015）观察到用 CCR5（601373）表达拮抗剂处理的小鼠和人类单核细胞中 DENV 复制减少。DENV 诱导 CCR5 配体的表达，并且 CCR 激活是允许 DENV 复制所必需的。CCR5 并不充当 DENV 受体，但它与 DENV 共定位于巨噬细胞膜上。马克斯等人（2015）证明小鼠巨噬细胞中 Ccr5 的拮抗作用可阻止 DENV 的复制。缺乏 Ccr5 的巨噬细胞也表现出 DENV 复制减少。Ccr5 -/- 小鼠受到保护，免受至少 2 种 DENV 毒株的致命攻击，这种保护与病毒载量减少、细胞因子产生减少和炎症反应减少有关。用 Ccr5 拮抗剂预处理的小鼠可以免受 DENV 感染。马克斯等人。

王等人（2017）指出，当存在反应性非中和性 IgG（RNNIg）时，通过抗体依赖性增强（ADE）机制，登革热病毒感染可能会加剧为 DHF 或 DSS。然而，不到 15% 的 RNNIg 阳性患者会进展为严重疾病。王等人（2017）发现，由于 IgG1 亚类的无岩藻糖基化（即缺乏岩藻糖单位）聚糖的存在，DHF/DSS 患者产生的 IgG 与 FCGR3A（146740）的亲和力增强。富含无岩藻糖基化 IgG1 的 RNNIg 引发体内血小板减少，是血小板减少症的重要危险因素。王等人（2017）提出限制感染过程中无岩藻糖基化 IgG1 RNNIg 产生的治疗方法和疫苗可以预防登革热病毒病的 ADE。

Whitehorn 和 Simmons（2011）以及 Faheem 等人孤立地（2011）回顾了登革热发病机制和登革热疫苗开发策略。

▼ 分子遗传学

Sakuntabhai 等人（2005）发现 CD209 启动子多态性 -336A-G（604672.0001）与登革热疾病的严重程度相关。具体来说，该变体的 G 等位基因与针对登革热的强大保护作用相关，但与针对登革出血热的保护作用无关。这些结果表明CD209在登革热发病机制中发挥着至关重要的作用，可区分重症登革热和登革出血热。

Silva 等人通过对 2002 年至 2003 年活跃遗传年期间 50 名可能或可能患有登革热出血热（DHF）的巴西人、236 名患有登革热（DF）的巴西人以及 236 名无症状感染者的基因型分析，发现（2010）发现 JAK1 5-prime 末端的 SNP 与 DHF 显着相关。风险增加与内含子 3 中 rs11208534 处 T 纯合性和内含子 2 中 rs2780831 处 G 纯合性个体相关，而保护性与内含子 1 中 rs310196 处 T 纯合性相关。这 3 个标记均显示与非洲血统相关，这些个体中易感基因型的频率较低。没有观察到与 CD209 中的标记物的关联。席尔瓦等人。

霍尔等人（2011）对来自越南的 2,008 名接受登革热休克综合征治疗的儿科病例和 2,018 名对照组进行了全基因组关联研究。在由 1,737 例病例和 2,934 例对照组成的孤立越南样本中进行了最显着相关标记的复制。2 个基因座的 SNP 显示全基因组范围内与登革热休克综合征显着相关。霍尔等人（2011）在 MICB（602436）上鉴定了一个易感基因座，该基因座位于 6 号染色体上的广泛 MHC 区域内，但在 I 类和 II 类 HLA 基因座之外（rs3132468，p（meta） = 4.41 x 10（-11），每个等位基因比值比 = 1.34，95% 置信区间 1.23-1.46）。他们在 10 号染色体上的 PLCE1（601282）内发现了相关变异（rs3765524，p（meta） = 3.08 x 10（-10），每个等位基因优势比 = 0.80，95% 置信区间 0.75-0.86）。