肌萎缩侧索硬化症 19; ALS19

高桥等人（2013） 报道了 3 名日本同胞在 60 至 70 岁之间出现经典 ALS。 他们的上运动神经元和下运动神经元受累进展相对缓慢，但没有认知障碍。 两名患者变得依赖呼吸机，三名患者均出现锁定状态。 据报道，他们已故的父亲受到了影响，但没有接受检查。 一名加拿大血统的无亲缘关系的人也患有类似的疾病，并且有阳性家族史。 另一位患有散发性 ALS 的日本先证者在 45 岁时发病较早，并且只能坐在轮椅上。

▼ 遗传

Takahashi 等人报道的 ALS 在家庭中的遗传模式（2013） 与常染色体显性遗传一致，作者假设不完全外显。

▼ 分子遗传学

Takahashi 等人在 3 名患有迟发性肌萎缩侧索硬化症的日本同胞中进行了研究 - 19（2013） 鉴定了 ERBB4 基因中的杂合错义突变（R927Q; 600543.0001）。 该突变是在排除几个已知 ALS 相关基因的突变后通过全基因组测序发现的，并且与连锁分析一致。 对 364 例家族性 ALS 和 818 例散发性 ALS 病例中的 ERBB4 基因进行测序，发现 1 名加拿大家族性 ALS 患者也携带相同的杂合 R927Q 突变，而一名日本散发性 ALS 患者则携带不同的从头杂合错义突变（R1275W; 600543.0002）。 具有 R927Q 突变的患者在 60 至 70 岁之间出现典型的上运动神经元变性和下运动神经元变性，而具有 R1275W 突变的患者在 45 岁时发病较早。 COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变型 ERBB4 蛋白在 NRG1（142445） 刺激后自磷酸化降低。 研究结果表明，神经调节蛋白-ERBB4 通路的破坏与 ALS 的发病机制有关。