ATP合酶6
线粒体的复合物V（ATP合酶）包含由核DNA编码的10-16个亚基和由mtDNA编码的2个亚基（ATPase 6和ATPase 8）。线粒体ATP合酶的亚基6（复合体V）由线粒体基因组的核苷酸8527-9207编码。
▼ 分子遗传学
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在没有色素性视网膜炎的智力低下和共济失调的单独病例中，de Coo等人（1996）发现了8993T-G颠换（516060.0001）。有围产期窒息，但新生儿期不明显。5岁时的调查显示血液和脑脊液中乳酸水平升高。来自外周血细胞和肌肉的DNA分别显示出74％和79％的突变DNA。在任何母体组织中均未观察到突变的mtDNA。作者评论说，卵母细胞中mtDNA缺失水平较低，卵母细胞mtDNA中可能存在点突变。Yoneda等（1992）提出线粒体是分离的单位。De Coo等（1996）指出如果这种情况下的突变是在卵母细胞中线粒体扩增之前或期间发生的，则将mtDNA稀释至每细胞器1个拷贝后的随机纯化可能导致仅带有mtDNA突变的1个线粒体的存活。在无mtDNA的细胞中进行各种mtDNA点突变的体外实验表明，“在培养中，向野生型或突变型的转移可能取决于核背景。”
怀特等（1999）描述了在核苷酸8993处具有mtDNA突变的13个谱系：与8993T-G（516060.0001）具有10个谱系，以及8993T-C（516060.0002）具有3 个谱系。产前诊断在技术上是可能的。但是，有3个主要问题：（1）组织间突变体的负荷存在差异；（2）组织中的突变体负荷可能随时间变化；（3）基因型/表型的相关性还不清楚。怀特等（1999年）确定了mtDNA中核苷酸8993处2个突变的组织和与年龄相关的变异程度。通过分析总共18个个体中的2个或更多个不同的组织来研究组织变异。没有发现实质性的组织变化。通过比较出生时和以后年龄的血液中两种突变的数量，研究了与年龄相关的突变。在4个研究对象中，在8到23年的时间内，任一突变的比例均无实质性变化。此外，怀特等（1999年）指出，在具有核苷酸8993突变的家庭中，有2个特征非常普遍，即无法解释的婴儿死亡（13个家谱中有8例）和从头突变（10个8993T-G家谱中的5个）。
mtDNA突变的产前诊断因无法准确预测从胎儿组织中测得的突变负荷而预期的临床严重性而受到阻碍。在审查了44个已发表和12个未发表的谱系后，White等人（1999年）考虑了在核苷酸8993处2个常见mtDNA突变的产前诊断的可能性。他们将症状的严重程度与突变体负荷相关联，并预测了给定突变体负荷的临床结果。他们还使用可用数据为遗传咨询产生经验复发风险，可将其与产前诊断结合使用。
Ware等人在4名无关的婴儿中发现了孤立的肥厚型心肌病和充血性心力衰竭（500006），后来他们出现了严重的喂养困难和failure 壮成长（2009年）确定了8528T-C过渡，导致重叠的MTATP6和MTATP8基因分别同时发生变化，M1T（516060.0010）和W55R（516070.0003）。Ware等（2009）指出，这是影响两个复杂的V基因的线粒体突变的首次描述。
D'Aurelio等（2010）研究了5位携带不同ATP6突变的患者的混合体的生物能学：3位具有T8993G（516060.0001）突变，1位具有T8993C（516060.0002）突变和1位T9176G（516060.0011））突变。不仅在不同的ATP6突变体之间，而且在携带相同T8993G突变的品系之间，生物能缺陷也发生了巨大变化。具有最严重的ATP合成损伤的突变体显示呼吸功能不良，呼吸链复合物分解。这表明呼吸链缺陷可能会调节NARP / MILS细胞中的生物能损伤。来自不同突变细胞系的整个mtDNA测序确定了结构基因的变异，导致氨基酸变化使呼吸链不稳定。D'Aurelio等（2010年）得出结论，mtDNA背景在调节NARP / MILS中的生化缺陷和临床结果方面起着重要作用。
Burrage等（2014）检测到MTATP6基因的新的变体;（m.8969G-A，S148N 516060.0012与线粒体肌病，乳酸性酸中毒，铁粒幼细胞和贫血（MLASA3;患者）500011）。下一代测序证实，先证者的血液和肌肉样本中分别存在96％和88％异质性的这种变异，并且在他母亲的血液样本中未检测到该变异。使用患者来源的皮肤成纤维细胞系进行的功能研究表明，与对照相比，寡霉素敏感的呼吸作用显着降低，这与线粒体复合物V功能的缺陷相一致。相关核基因的全外显子测序未发现病原体变异。
▼ 人口遗传学
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传统上，人类mtDNA的惊人区域变异通常归因于遗传漂移，尽管仅漂移并不容易解释，尽管只有2个mtDNA谱系M和N离开了非洲殖民欧亚大陆，但谱系A，C，D和G显示出从中亚到西伯利亚的5倍浓缩。作为漂移的替代方法，随着人们向北迁移到较冷的气候，自然选择可能会丰富某些mtDNA谱系。为了检验这个假设，Mishmar等人（2003年）分析了全球所有地区和血统的104条完整mtDNA序列。非洲的mtDNA变异并没有明显偏离标准的中性模型，而欧洲，亚洲和西伯利亚以及北美的变异则没有。对所有13个mtDNA蛋白质编码基因的氨基酸置换分析表明，即使ATP6是最保守的mtDNA蛋白质之一，ATP6基因在所有mtDNA基因中氨基酸序列变异最高。ATP6在北极地区的mtDNA中高度可变，细胞色素b（516020）在温带特别可变，而细胞色素氧化酶I（516030））在热带地区的变化更大。此外，在ATP6，细胞色素b和细胞色素氧化酶I中发现多个氨基酸变化，在功能上似乎很重要。从这些分析中，Mishmar等人（2003年）得出结论，选择可能在塑造人类区域mtDNA变异中发挥了作用，而选择性影响之一是气候。
Elson等（2004）提出的结果，像其他研究者一样，不支持简单的模型，其中气候适应是人类mtDNA进化过程中的主要力量。尽管他们承认这不一定意味着Mishmar等人的结论（2003年）关于气候适应作为主要力量的作用是错误的，他们的研究有许多潜在的局限性。
▼ 等位基因变异体（12个示例）：
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.0001线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏症，线粒体类型1
NARP综合症，包括
MTATP6、8993T-G，LEU156ARG
Holt等（1990）发现在母系谱系中的核苷酸对8993处发生了异质性的T-G转换，导致线粒体H（+）-ATPase的亚基6的疏水亮氨酸变为亲水性精氨酸。临床症状与突变mtDNA的百分比成比例变化，但最常见的临床表现包括神经源性肌无力，共济失调和色素性视网膜炎，导致NARP综合征的发生（551500）。在ATPase 6的疏水序列中插入精氨酸可能会干扰由ATPase的亚基6和9形成的氢离子通道，从而导致ATP合成失败。哈丁等（1992） 结果表明，尽管该方法因有关突变mtDNA的比例及其与疾病严重性的关系，在胎儿和出生后的发育过程中可能如何变化及其组织分布等方面的不全面知识而受阻，但仍可以进行产前诊断。
在具有线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏症的家庭中，线粒体1型（MC5DM1; 500015）导致李氏综合征（见256000），Tatuch等（1992）和Shoffner等（1992）确定了MTAPT6基因的核苷酸8993突变。Tatuch等（1992）在一名女婴中发现了异质性mtDNA突变，表现出乳酸酸血症，肌张力低下和神经退行性疾病，导致7个月大时死亡。尸检显示在基底节和脑干均存在典型的利氏病病变。一位母亲叔叔和姨妈在相似的临床过程中分别死亡了5个月和1年，而另一位33岁的母亲叔叔患有色素性视网膜炎，共济失调和智力低下。该指标患者的皮肤成纤维细胞，脑，肾和肝组织的mtDNA异常率超过95％（通过激光光密度法测量）。死于1年的母亲姨母的淋巴母细胞中mtDNA异常率也超过95％。色素性视网膜炎的叔叔的皮肤成纤维细胞和淋巴母细胞中分别有78％和79％的mtDNA异常，而无症状的母亲阿姨和她的儿子则没有这种突变的迹象。索引病例的母亲的皮肤成纤维细胞和淋巴母细胞中分别有71％和39％的mtDNA异常。Shoffner等（1992）报道了一个家庭，其ATPase 6核苷酸8993突变是异质的，其中有两个女儿在2.5岁零14个月时死亡。病理分析显示经典的基底神经节病变，血管增生和葡萄糖。两兄弟表现出精神运动发育迟缓，共济失调，肌张力低下和视网膜变性。母亲患有视网膜变性并出现偏头痛。母亲的两个姐妹都很正常。这4名患病儿童的mtDNA突变体水平很高，根据Southern印迹分析，超过95％。母亲的mtDNA突变体水平为78％，而她的两个姐妹的mtDNA正常率为100％。
Ciafaloni等（1993年）描述了两个Leigh综合征的姐妹，他们在MTATP6基因的核苷酸8993处发生了T-to-G转换。无症状的母亲有相同的突变。所有3个都是异质的。母亲血液中突变基因组的比例低于受影响较轻的姐妹血液中的比例，而另一姐妹的所有组织的突变几乎都是同质的。
Santorelli等（1993）在来自10个无关家庭的12例Leigh综合征患者中发现了8993位核苷酸的T-G点突变。
Pastores等（1994年）扩大了核苷酸8993 mtDNA突变的临床表型，使其包括肥厚型心肌病，并证实了其在产生Leigh综合征中的作用。该患者为中国血统男孩，在6个月大时出现发育迟缓和低渗病史，并反复发生乳酸性酸中毒。母亲的第一次怀孕导致了一名死胎的诞生。一个显然健康的哥哥在2个月大时突然去世。8993T-G突变在患者的骨骼肌（90％）和成纤维细胞（90％）中是异质的。从母亲而非父亲或祖母那里分离出的白细胞中存在相同的突变（38％）。
Degoul等（1995）在一个患有Leigh综合征的家庭中发现了8993T-G。该先证者在9岁时死亡，在其生命的头6个月发展为低渗，并注意到发育迟缓。3岁时，他表现出共济失调，子宫发育不良，肌病性肌无力，眼球震颤和上睑下垂。视网膜电图已改变。她充耳不闻，逐渐发作痉挛。血乳酸浓度正常。相反，脑脊液中的乳酸浓度总是升高的。在第一年结束之前，有两个兄弟在传染性发作期间死于急性呼吸暂停。一个姐姐的智力低下，患有共济失调，构音困难，肌张力障碍和大肠隐窝，并患有视网膜变性。母亲的兄弟智障，严重残疾。除了父亲，这个家庭的所有成员都在所有研究的组织中显示出这种突变，
Ferlin等（1997年）报道了一个患有Leigh综合征的儿童，他在14个月大时死亡。遗传分析确定了该家族3代中的8993T-G突变，并显示突变mtDNA的百分比在每一代中均增加。先证者的外婆，母亲和大姨妈的淋巴细胞中分别具有10％，52％和50％的突变mtDNA。先证者的母亲和先证者在皮肤成纤维细胞中分别具有84％和90％的突变mtDNA。当在绒毛膜绒毛中发现8993T-G突变时，大姨妈终止了妊娠。在胎儿组织中，突变负荷范围为91％至96％。Ferlin等（1997） 结论是该家族的发现与阈值效应一致，其中超过90％的突变mtDNA负载导致临床疾病，并指出产前诊断是可行的。
Blok等（1997年）分析了来自3名无症状母亲的卵母细胞中的mtDNA，这些母亲表现出与Leigh综合征相关的8993T-G突变的异质表达。母亲的血液中含有50％的突变mtDNA。分析的7个卵母细胞中有1个没有突变迹象，而其余6个卵母细胞的突变负荷超过95％。Blok等（1997）提示该观察结果反映了在卵子发生过程中mtDNA变异的优先扩增。在合子形成过程中，mtDNA完全来源于卵母细胞；因此，有可能在卵子发生过程中发生从头突变。从头突变的第一载体可以是母亲，该母亲对限于卵母细胞的突变表现出镶嵌性。但是，通常的发现是患有Leigh综合征和8993T-G突变的患者的母亲体内的mtDNA突变体水平较高（38％至76％）。高桥等（1998）报道了一个1岁男孩，患有Leigh综合征，与8993T-G突变有关，其母亲的血液或尿沉渣细胞中没有mtDNA突变体。因此，在卵母细胞中高水平发生了从头突变，从而引起了男孩的利氏综合征。出生时注意到全身性肌张力低下。他在2个月和4个月大时出现上呼吸道感染后出现了呼吸暂停发作并改变了意识。在7个月大时，他出现了脑干功能障碍的症状，例如呼吸不规则和吞咽困难。在9个月大时，生长迟缓和小头畸形是明显的。实验室检查显示血液和脑脊液中乳酸和丙酮酸水平升高。
在植物中，细胞质雄性不育（CMS）是线粒体遗传的，无法产生可行的花粉，并且已在150多种不同的植物物种中观察到。Kempken等（1998）指出，在高粱中，需要进行RNA编辑才能产生编码亮氨酸残基的密码子，其位置相当于人156和217。高粱中ATP6 RNA编辑的丢失，从而模仿了人类线粒体疾病的突变。在数据库中找到的所有ATP6蛋白序列中，包括原生生物，植物（经编辑的序列），真菌和动物，两个氨基酸位置都是完全保守的。
怀特等（1999）对2位有患病风险的母亲进行了产前诊断。一个是一个受严重影响的人的姐姐，以前曾有一个未受影响的孩子和一个死胎。另一个母亲有2个未受影响的孩子和2个受影响的孩子。在来自一位胎儿的绒毛膜绒毛样本或来自另一位胎儿的羊膜细胞中未发现8993T-G转化。两次怀孕均继续进行，所产生的儿童在2岁和5岁时健康。
在来自2个无关家庭的3例患者中，Baracca等人（2000）研究了与MTATP6基因中的8993T-G突变相关的生化表型。所有这三个携带血小板中超过80％的突变基因组，并在临床上表现出不同程度的NARP综合征表型。他们的结果表明，8993T-G突变会诱导F1F0-ATPase的结构缺陷，从而导致ATP合成的严重损害。
Kerrison等（2000年）描述了NARP综合征中视网膜病变的进展，这是由于MTATP6基因中mtDNA核苷酸8993位的T-G点突变引起的。在视野狭窄发作之前，眼底镜检查发现椒盐性视网膜病变。视野狭窄后，眼底检查显示弥漫性周围骨针状形成，视神经苍白和小动脉衰减，与色素性视网膜炎一致。作者强调，周围视网膜色素上皮（盐和胡椒性视网膜病变或色素性视网膜炎色素沉着症）的轻度运动并不代表特定的实体，而是色素性视网膜炎的早期阶段，无论患者是否患有NARP或色素性视网膜炎。
林等（2000年）报道了Leigh综合征患者与mtDNA的8993T-G点突变相关的眼睛的组织病理学发现。Leigh综合征的眼科症状和体征包括眼球震颤，眼肌麻痹，斜视，视神经萎缩和黄斑反射消失。患有肌张力低下，发育迟缓，持续性乳酸酸中毒，癫痫发作和共济失调的儿童在15个月大时死于吸入性肺炎。mtDNA分析对于8993T-G突变呈阳性。突变基因组的比例估计约为95％。左眼的光学显微镜检查显示鼻黄斑神经纤维和神经节细胞层变薄，颞视神经轻度萎缩。右眼的电子显微镜检查显示所有细胞中都有许多线粒体扩张，
Nijtmans等人通过将NARP突变mtDNA（MTATP6基因中的8993G-T）从胎儿成纤维细胞转移到缺乏内源性mtDNA的肺癌和骨肉瘤细胞中，Nijtmans等人（2001）创造了线粒体转化细胞，或混合体，能够在缺乏尿苷的情况下生长。免疫印迹分析显示，线粒体ATP合酶的亚复合物F1-ATPase和V *数量异常。杂种减少了亚复合物V装配和减少了ATP合成能力。但是，细胞没有明显的表型，表明该突变的影响是微妙的，对细胞生存力没有影响。
Geromel等（2001年）使用来自两个表现出复杂的V缺乏症的NARP患者的培养的皮肤成纤维细胞，研究了MTATP6中NARP突变引起的氧化应激。超氧化物歧化酶的巨大诱导（147450和147460在含有超过90％突变线粒体DNA的成纤维细胞中观察到活性。以高SOD活性表示的氧化应激与细胞死亡增加有关。在富含葡萄糖的培养基中，凋亡是与复杂V缺乏相关的主要细胞死亡过程。复杂的V缺陷型成纤维细胞通过抗氧化剂自旋捕集分子全氟-三-苯基硝酮成功拯救。作者假设，由NARP突变触发的与ATPase缺乏相关的超氧化物产生可能足以抵消细胞的抗氧化防御能力，并导致细胞死亡。
波尔图等（2001年）报道了另一位健康的42岁女性，她患有孤立的迟发性圆锥体营养不良症，其特征是从40岁开始夜间难以驾车，由于T8993G线粒体突变，导致中枢和色觉恶化。她的两个儿子患有NARP综合征。临床上被诊断出患有Leigh综合征的第三个儿子在承认该家族的T8993G突变之前去世，享年4岁。母亲的突变负荷为50％的T8993G mtDNA，而她的NARP儿子的突变负荷为75％的T8993G mtDNA。作者指出，利氏病与极端异质性有关（超过90％）。他们认为这个家族说明了与T8993G突变有关的视网膜和全身表现的异常表达，波尔图等（2001）建议对视网膜营养不良患者进行遗传咨询，并强调对家族病史的仔细评估。
MTATP6中的8993T-G突变会破坏线粒体ATP的合成。为了克服生化缺陷，Manfredi等（2002年）原位表达野生型ATPase 6蛋白。该蛋白源自核转染的构建体，该构建体编码附加到重新编码的ATPase 6基因（与通用遗传密码兼容）的氨基末端线粒体靶向信号，该基因也包含一个羧基末端荧光表位标签。转染人细胞后，前体多肽被表达，导入线粒体并在线粒体内加工，并掺入复合物V。在8993T-G突变的同质细胞质杂种（杂种）中稳定转染的构建体的异位表达显示出显着改善在选择性培养基中生长后的恢复以及ATP合成的显着增加。
Srivastava and Moraes（2001）显示，线粒体靶向的PstI限制性核酸内切酶降解了带有PstI位点的mtDNA，在某些情况下导致线粒体基因组的完全丧失。当在异质性啮齿动物细胞系中表达时，线粒体PstI包含1个mtDNA单倍型，其中2个PstI位点，另一个单倍型不具有PstI位点，引起异质性的显着变化，而mtDNA单倍型的积累缺乏PstI位点。这些实验提供了限制性核酸内切酶可能是线粒体疾病亚组基因治疗的可行工具这一原理的证据。携带T8993G突变的患者是潜在的候选者，因为该突变产生了一个新的PstI位点，该位点在野生型人mtDNA中不存在。
Carelli等在来自3个无关的意大利家庭的6个个体中发生了8993T-G突变（2002年）显示组织异质性程度，血小板中生化缺陷的表达和临床参与之间密切的关系。即使在缺乏临床症状的情况下，即使在突变异质水平较低（正常水平的10％至34％）的情况下，ATP合成的缺陷仍然很明显。具有高突变水平（大于80％）的患者中ATP合成严重降低（占对照值的4％至9％），这些患者表现出更严重的NARP和Leigh综合征临床表型。未发现生化阈值效应。Carelli等（2002年） 指出减少ATP合成和增加活性氧产生的综合作用是线粒体疾病的病理生理基础。
Mattiazzi等（2004）显示8993T-G突变抑制氧化磷酸化并且导致增加的自由基生产。抗氧化剂在具有T8993G突变的细胞中恢复了呼吸并部分拯救了ATP合成。作者假设自由基可能在NARP / MILS的发病机理中起重要作用，而抗氧化剂可能被认为是治疗NARP / MILS的潜在有用工具。
Jung等（2007年）报道了一个具有8993T-G突变的家庭，其中成年发作的进行性肌阵挛性癫痫是其主要特征。先证者是一名46岁的女性，患有肌阵挛，癫痫，共济失调和周围神经病。她在19岁时患有肌阵挛，在她的一生中逐渐恶化。她没有色素性视网膜炎。她的母亲可能患有癫痫病，她的一个女儿在十几岁的时候就患有癫痫症和共济失调。历史上有2例癫痫发作导致3例母婴死亡。遗传分析确定先证者（成纤维细胞中80％）和女儿（淋巴细胞中60％）8993T-G突变的异质性。
Sgarbi等（2009年）证明，当用α-酮戊二酸/天冬氨酸处理以增强线粒体底物水平的磷酸化时，含有NARP相关的8993T-G突变的人成纤维细胞可以免受细胞死亡的影响（70％对5％； 72天治疗后与未治疗的存活率比较）小时）。均质8993T-G杂种显示出相似的结果（75小时对15％； 72小时后治疗与未治疗生存）。在未处理的成纤维细胞和杂种细胞中，ATP含量的下降与细胞死亡平行，但处理后ATP含量恢复到对照水平。这些发现表明，可以通过增加线粒体底物水平的磷酸化来拯救ATP合酶缺陷细胞，这为患有此类疾病的患者提供了潜在的治疗选择。
.0002线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷，线粒体1型
包括成年期的ATAXIA和POLYNEUROPATHITY，
MTATP6、8993T-C，LEU156PRO
van Erven等人最初报告称，在4位线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏的同胞中，线粒体1型（MC5DM1; 500015）导致了Leigh综合征（见256000）（1987），de Vries等（1993）在ATPase 6基因的第8993位核苷酸处发现了从T到C的转变。该突变预计会导致脯氨酸取代亮氨酸。4名同胞受到严重影响，其中1名死于17岁。所有儿童都受到影响这一事实提示了线粒体基础的可能性。此外，从56岁开始，母亲抱怨左腿无力，容易疲劳和脚部感觉障碍。神经系统检查显示双腿呈金字塔形体征，辅助检查得出的结果与李氏综合征的诊断相符。包括母亲在内的所有患者对于该突变都是异质的。4名同胞中年龄最大的同胞在进行性神经学恶化8至10年后于17岁死亡。其他3位同胞的年龄分别为25、23，和20年。因此，临床表现与Leigh婴儿亚急性坏死性脑病的表现完全不同。通过研究血清和尿液，在三个活着的同胞中没有发现丙酮酸代谢异常，但是所有三个都具有明显的脑脊液丙酮酸和乳酸浓度升高。此外，丙酮酸的氧化速率在成纤维细胞和白细胞中是正常的。有人提出了仅限于大脑的缺陷。
Chakrapani等（1998年）描述了另一个具有8993T-C突变的家庭，引起Leigh综合征。发现一个兄弟姐妹对8993T-C突变具有同质性。无症状的母亲是异质性的。这个男孩的特征是NARP（551500）。除了运动发育迟缓，共济失调和脑脊液乳酸升高外，发育退化还伴随着儿童早期的急性疾病，技能的缓慢获得和此后的共济失调。
藤井等（1998年）报道了一名患有8993T-C突变的Leigh综合征患者。他们回顾了另外9名具有8993T-C突变的Leigh综合征患者，并将他们与18例报告的由8993T-G突变引起的Leigh综合征患者进行了比较（516060.0001）。具有8993T-C突变的Leigh综合征的特征是共济失调的频率明显升高（P小于0.01）。所审查的8993T-C Leigh综合征患者均无色素性视网膜炎，这是由8993T-G突变引起的Leigh综合征的特征性发现之一。复杂的V功能障碍可解释为8993T-C Leigh综合征的症状较轻。但是，与8993T-C相关的共济失调频率较高，需要更多的研究。
Vilarinho等（2001年）报告了4名新的8993T-C患者。其中一个是一名17岁的女孩，自16个月大起患有复发性神经退行性疾病，在发烧或传染病期间恶化。她的乳酸CSF升高，脑MRI与Leigh综合征相符。质子磁共振波谱显示基底神经节中的乳酸略有升高。她的母亲和姨母表现出进行性小脑性共济失调。第二例是一个16岁男孩，他在儿童期的高热病期间经历了意识丧失和步态笨拙的发作，恢复缓慢。血液和脑脊液乳酸浓度升高。脑MRI显示基底神经节受累。第三例是一名21岁女孩，她在发烧5个月大时经历了第一次嗜睡和肌张力低下。在她的头十年中，类似的情节再次出现。在11岁时，检查发现精神缺陷，严重的构音障碍和垂直视线麻痹。血乳酸升高。脑部MRI显示核壳和头尾状核超透明。两名姐姐患有周围神经病变，MRI和血乳酸正常。第四例是病例3的一个16岁堂兄，在3岁时发烧期间出现了腿部无力，共济失调和构音障碍的亚急性发作。她有所改善，但患有永久性运动障碍。相似的发作反复发生，并且恢复缓慢。9岁时，她的血液和CSF乳酸升高，大脑MRI与母亲遗传的利氏综合征相符。脑部MRI显示核壳和头尾状核超透明。两名姐姐患有周围神经病变，MRI和血乳酸正常。第四例是病例3的一个16岁堂兄，在3岁时发烧期间出现了腿部无力，共济失调和构音障碍的亚急性发作。她有所改善，但患有永久性运动障碍。相似的发作反复发生，并且恢复缓慢。9岁时，她的血液和CSF乳酸升高，大脑MRI与母亲遗传的利氏综合征相符。脑部MRI显示核壳和头尾状核超透明。两名姐姐患有周围神经病变，MRI和血乳酸正常。第四例是病例3的一个16岁堂兄，在3岁时发烧时出现了腿部无力，共济失调和构音障碍的亚急性发作。她有所改善，但患有永久性运动障碍。相似的发作反复发生，并且恢复缓慢。9岁时，她的血液和CSF乳酸升高，大脑MRI与母亲遗传的利氏综合征相符。她有所改善，但患有永久性运动障碍。相似的发作反复发生，并且总是恢复缓慢。9岁时她的血液和CSF乳酸升高，大脑MRI与母亲遗传的利氏综合征相符。她有所改善，但患有永久性运动障碍。相似的发作反复发生，并且恢复缓慢。9岁时，她的血液和CSF乳酸升高，大脑MRI与母亲遗传的利氏综合征相符。
Debray等（2007年）报道了对满足Rahman等人建立的Leigh综合征严格标准的患者的长期随访（1996）。在4岁时，患者出现呼吸窘迫，无法解释的呼吸急促和上睑下垂2天。在住院的第5天，他因呼吸暂停和严重的高碳酸血症而恶化，需要进行5天的机械通气。眼科检查发现眼球震颤和核上眼肌麻痹。CT扫描显示双侧基底神经节低密度。血乳酸为1.7 mmol / L（正常小于2.2），CSF乳酸为4.1 mmol / L（正常小于1.8）。他康复后没有后遗症，并且在整个童年和青春期早期都正常工作。18岁时的随访发现，非语言任务的认知能力略有下降。患者的白细胞DNA显示出大于95％的8993T-C突变体DNA。相反，他的母亲无法检测到这种突变。Debray等（2007年）回顾了20例具有8993T-C突变的Leigh综合征患者。只有一半（10/20）的患者符合Rahman等的标准（1996年）为典型的Leigh综合征。85％（17/20）的中位随访时间为16年，而41％（7/20）没有智力障碍。Debray等（2007年）得出的结论是，在有8993T-C mtDNA突变的Leigh综合征患者中，可以观察到很大的获益。
Rantamaki等（2005）报道了4个同胞同伴，其具有成人发作的共济失调和多发性神经病（500010）和异质性8993T-C突变。其中一位同胞患有早发的严重共济失调和中度精神障碍，并在22岁时死亡。其余3名同胞有成年的步态异常，轴突感觉运动性多发性神经病，异常眼动和构音障碍。对3个存活的同胞的遗传分析表明，突变mtDNA的范围为64％至89％。Rantamaki等（2005）强调了这个家庭独特的表型表现。
Craig等（2007年）确定了一个3代家族，该家族具有缓慢进展的成人发作共济失调，与异型8993T-C突变相关。母亲，女儿和孙女受到影响，血液中的异质性分别为86％，82％和83％。其他特征包括小脑构音障碍，轴突感觉神经病和注视诱发的水平眼球震颤。女儿和孙女报告间歇性共济失调加重，伴偏头痛1例。女儿患有视神经萎缩而无视网膜变性。在另外191位发作性共济失调患者，307位共济失调患者或96位疑似Charcot-Marie-Tooth病患者中未发现8993T-C突变（参见，例如CMT1A；118220））提示，在这些表型情况下，这不是常见的发现。
.0003光学天文望远镜
MTATP6、9101T-C，ILE192THR
Lamminen等在24个芬兰Leber遗传性视神经萎缩症（535000个）家族中，有1个家族（1995年）发现了一个患病男性，典型的急性期患有乳头周围微血管病。发病年龄为21岁。发现MTATP6基因中核苷酸9101处的T-C碱基取代，导致残基192处的苏氨酸取代了异亮氨酸。利用碱基取代产生的限制性位点变化，突变在先证者家庭的所有孕产妇中都检测到了该病毒，但在其他接受测试的个体中未检测到，在芬兰的其他LHON家庭中或在100个芬兰血统的无关个体中均未发现。
.0004从数据库中删除
.0005婴儿双侧纹状体坏死，线粒体
线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷，线粒体1型，包括
MTATP6，9176T-C
Thyagarajan等人在2个线粒体遗传的犹太兄弟俩中遗传了双侧纹状体坏死（500003）（1995）确定了MTATP6基因中的9176T-C过渡。在受影响最严重的患者中，该突变在肌肉，白细胞和成纤维细胞中是同质的。98％的mtDNA是他患病兄弟的白细胞突变体。母亲和另外两个同胞没有症状，具有不同程度的异质性突变。
在一个意大利家庭中，Dionisi-Vici等人（1998）发现MTATP6基因中的9176T-C突变与线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏型线粒体1型（MC5DM1; 500015）相关，导致早发型暴发性Leigh综合征（见256000）。分别有2位同胞死亡。PCR-SSCP分析和直接测序表明，该突变在先证者的线粒体DNA中是同质的。9176T-C突变使MTATP6基因中高度保守的亮氨酸变为脯氨酸，并由母亲遗传，但母亲亲属无症状。
Makino等人在80例具有Leigh综合征的临床和脑影像学特征的患者中（1998年）发现11在线粒体DNA中具有众所周知的8993T-G突变（516060.0001）。此外，3例患者有9176T-C突变。在Makino等报道的3例患者中（1998），1具有婴儿早期Leigh综合征的典型临床特征，2具有较晚的神经系统缺陷发作。所有患者的影像学检查均具有缓慢的进行性病程和基底神经节异常。由于核苷酸8993和核苷酸9176均位于ATPase 6编码区，因此ATPase功能改变可能是Leigh综合征和其他类似的伴有双侧纹状体坏死的疾病中的酶异常之一。
.0006婴儿双侧纹状体坏死，线粒体
MTATP6，8851T-C
De Meirleir等在一个患有双侧纹状体坏死的男孩中（500003）（1995）确定了MTATP6基因中的8851T-C转变。该患者的成纤维细胞中正常mtDNA不到3％，未患病的母亲的正常mtDNA为15％。祖母的mtDNA无突变迹象。
.0007麻醉和乳酸
MTATP6，2-BP DEL，9205TA
塞内卡等（1996年）描述了一名女性癫痫发作和发作性乳酸性酸血症，其症状与线粒体功能障碍一致。他们在2个基因MTATP6和MTCO3之间的交界处的位置9204/5或9205/6处发现了2个碱基的缺失（516050），从而删除了RNA14（编码ATPase 8和6的双顺反子mRNA单元）的终止密码子。该删除删除了MTATP6的终止密码子并立即将MTCO3置于读框内，从而产生了预测的ATPase6 / COX3融合蛋白。Temperley等（2003年）结果表明，仍在该位置进行精确加工，但稳定水平的RNA14明显降低。大多数突变的RNA14以短的poly（A）延伸终止，并且还存在第二个部分截短的种群。突变的RNA14的初始成熟不受影响，但腺苷酸化迅速发生。线粒体蛋白质合成的抑制作用表明，腺苷酸化依赖翻译。腺苷酸化还增强了mRNA的衰减。Temperley等（2003）称删除为mu-δ-9205。
.0008线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷，线粒体1型
MTATP6、9185T-C，LEU220PRO
Castagna等人在线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏的线粒体1型患者（MC5DM1; 500015）中导致了Leigh综合征（见256000）（2007年）鉴定了MTATP6基因中的异质9185T-C过渡，导致线粒体外膜内表面第五个跨膜螺旋中的leu220到pro（L220P）取代。正常发育后，该男孩在8.5岁时出现了3个月的频繁跌倒，共济失调，言语减慢，注意力不集中，双侧鼻腔炎和踝反射消失的病史。三个月后，他出现了眼跳轻瘫和眼球震颤，并迅速恶化为昏迷状态，随后死亡。脑MRI显示基底神经节中对称性高信号，小脑受累明显，符合李氏综合征。先证者有一个受类似影响的兄弟，两个男孩的DNA突变率均超过90％。母亲和一个叔叔分别患有周围神经病变和共济失调，突变的异质性分别为86％和85％。家族史揭示了另外4个具有该突变的母亲亲属：2个患有Leigh综合征，2个患有孤立性共济失调。异质性的百分比与表型的严重程度有关。对先证者的线粒体的研究表明，ATPase活性降低了30％，尽管ATP合成的整个过程并未受到影响。
.0009 NARP综合症
MTATP6，1-BP INS，8618T
Lopez-Gallardo等人在一名患有NARP综合征的男子中（551500）（2009年）确定在MTATP6基因中插入1 bp（8618insT），导致移码和63个氨基酸的截断蛋白，而不是成熟野生型蛋白的227个残基。该突变是异质性的，分别存在于血液和肌肉的26％和85％中。蛋白质印迹分析显示MTATP6蛋白水平降低，但没有截短的蛋白。该患者在儿童时期发育迟缓，精神运动迟缓和易怒，后来又发展了其他神经系统症状，包括听力丧失，视神经萎缩和色素性视网膜炎，共济失调和阵挛性痉挛引起的失明。
.0010心肌肌病，小儿肥大
MTATP6，MET1THR
Ware等在4例出现肥厚型心肌病和充血性心力衰竭的无关婴儿中（500006）（2009）确定了异质8528T-C过渡，导致重叠的MTATP6和MTATP8基因同时发生取代：MTATP6中的met1-to-thr（M1W）取代，预计将消除翻译的开始，以及trp55-to-T arg（W55R）在MTATP8中高度保守的残基处取代（516070.0003）。该改变在序列分析中表现为同质；但是，对1位患者及其无症状母亲和产妇姨妈进行的组织分析显示，该患者在接受检查的所有5个组织中均具有高度的异质性突变（92％至98％），而她的母亲所携带的异质性突变的水平要低得多（ 15％到25％），并且在她的母亲姑母中未检测到这种突变。该患者及其母亲的皮肤成纤维细胞功能分析表明，该患者体内ATP合成明显减少。
.0011线粒体复合物V（ATP合酶）缺陷，线粒体1型
MTATP6、9176T-G，LEU217ARG
在一个10岁女孩，严重的神经变性疾病一致线粒体复合物V（ATP合酶）缺乏线粒体1型（MC5DM1; 500015），导致Leigh综合征（参见256000），Carrozzo等（2001）确定MTATP6基因的9176T-G颠倒。她的姐姐死于Leigh综合征，母亲的叔叔患有脊髓小脑疾病。生化研究表明，患者皮肤成纤维细胞培养物中ATP合成的速率降低。
Kucharczyk等（2009年）创建并分析了带有等同于人类9176T-G突变的突变的酵母菌株的特性。在突变酵母中几乎完全防止了突变体Atp6在ATP合酶中的掺入。根据人类9176T-G细胞的先前特征，这种突变可能会类似地影响人类ATP合酶，而不是像先前建议的那样引起酶旋转机制的阻断。突变酵母在线粒体形态上显示出重要的异常现象，表明9176T-G的致病性可能不仅限于生物能不足。
.0012线粒体肌病，乳酸性酸和干细胞性贫血3（1例）
MTATP6，SER148ASN
Burrage等在一个患有线粒体肌病，乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞贫血3（MLASA3; 500011）的男孩中（2014年）进行了线粒体基因组测序，结果表明MTATP6基因发生了m.8969G-A过渡，导致ser148-asn（S148N）取代。该突变发生在高度保守的残基上，在任何公共数据库中均未检测到。分析患者源性成纤维细胞细胞系的细胞呼吸作用后，与对照组相比，显着降低，这与复杂的V缺陷相符。下一代测序证实先证者血液和肌肉样本中分别存在96％和88％异质性的这种变异，但未在其母亲的血液样本中检测到该变异，这表明S148N要么从头发生，要么被遗传了通过母亲的性腺镶嵌术。全基因组测序没有发现突变PUS1（608109），YARS2（610957），或可能影响线粒体功能并解释该表型的任何已知核基因。该患者还患有中风样发作，Wolff-Parkinson-White综合征（194200）和感觉神经性听力减退。Burrage等（2014年）指出，应筛选具有MLASA表型的患者线粒体基因组中的突变，尤其是如果在PUS1或YARS2中未检测到突变的情况下。
