转化生长因子，β-3; TGFB3

HGNC 批准的基因符号：TGFB3

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:75,958,096-75,983,010（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

β型转化生长因子是通过激素作用控制多种细胞类型增殖和分化的多肽。十名 Dijke 等人分离出了第三种形式的 TGFB 的 cDNA 克隆（1988）。TGF-β-3 的 C 端 112 个氨基酸与 β-1（190180）和 β-2（190220）具有大约 80% 的序列同一性。

莫伦等人（1992）从人胎盘 cDNA 文库中分离出 TGFB3 的全长 cDNA。编码区编码 849 个氨基酸的蛋白质，具有单个跨膜结构域和一小段胞内结构域。

▼

通过对体细胞杂交体制备的 DNA 进行 Southern 分析和原位杂交，10 Dijke 等人进行了作图（1988）将 TGFB3 基因分配给染色体 14q23-q24。巴顿等人（1988）同样将 TGFB3 基因分配到 14 号染色体，并通过杂交细胞 DNA 的 Southern 印迹分析和原位杂交将其定位到 14q24。

小鼠 Tgfb3 基因被定位到 12 号染色体（Barton 等，1988；Dickinson 等，1990）。

▼ 基因功能

Graycar 等人（1989）纯化了明显同质的人 TGFB3，并与 TGFB1 和 TGFB2 相比评估了其活性。

Lee 和 Nowak（2001）比较了正常子宫肌层和良性子宫平滑肌瘤（150699）中 TGFB 同种型的表达，并在体外检查了 TGFB 对这些细胞增殖和胶原蛋白生成的影响。Northern印迹分析显示，平滑肌瘤和子宫肌层之间的TGFB1 mRNA水平相似，而平滑肌瘤的TGFB3 mRNA表达水平比自体子宫肌层高5倍。免疫组织化学检测TGFB3蛋白在平滑肌瘤组织中的表达比相应的子宫肌层中表达强烈得多。作者得出的结论是，他们的结果支持这样的假设：TGFB 系统的改变导致对 TGFB 抗增殖作用的敏感性丧失，并且 TGFB3 表达的增加可能有助于这些肿瘤的生长。

内侧边缘上皮缝的上皮间质转化（EMT）产生腭融合。Nawshad 和 Hay（2003）表明，Tgfb3 通过刺激内侧边缘上皮细胞中 Lef1（153245）的表达，引起小鼠腭缝 EMT。Tgfb3 在缺乏 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）的情况下通过核磷酸化 Smad2（601366）和 Smad4（600993）激活 Lef1。

Venza 等人使用转染的 293 EBNA 细胞（2011）表明 MSX1（142983）和 TGFB3 是叉头转录因子 FOXE1（602617）的直接靶标。他们发现 FOXE1 叉头结构域中的突变与 Bamforth-Lazarus 综合征（241850）有关，可减少或消除 FOXE1 依赖性 MSX1 和 TGFB3 上调。

▼ 分子遗传学

致心律失常性右心室发育不良 1

贝法尼亚等人。Rampazzo 等人（2005）对意大利第 4 代家族的 38 名患有致心律失常性右心室发育不良-1（ARVD1; 107970）的成员进行了筛查，此前由 Rampazzo 等人报道过（2003），并在 TGFB3 基因的 5-prime UTR 中发现了一个突变（190230.0001）。随后对 30 名不相关的 ARVD1 个体进行筛查，结果在 1 名患者的 TGFB3 基因的 3 素 UTR 中发现了额外的突变（190230.0002）。在转染研究中，与野生型相比，两种突变均显示出显着更高的荧光素酶报告活性（约 2.5 倍，p 小于 0.01）。

在对 711 名患有脊柱后纵韧带骨化（OPLL; 602475）和 896 名对照的日本人进行的病例对照研究中，Horikoshi 等人（2006）发现 TGFB3 基因（rs2268624）中的内含子 SNP 与 OPLL 之间存在关联。

Loeys-Dietz 综合征 5

Rienhoff 等人在一名 9 岁女孩中进行了研究，该女孩患有低肌肉质量、生长迟缓和远端关节挛缩，同时还表现出 Loeys-Dietz 综合征（LDS5; 615582）以及 Marfan（154700）和 Beals（121050）综合征的特征，但不符合这些综合征的诊断标准（2013）分析了已知与这些疾病相关的 6 个基因，包括 TGFB2（190220）、TGFBR1（190181）、TGFBR2（190182）、SMAD3（603109）、FBN1（134797）和 FBN2（612570），但没有发现突变。外显子组测序显示 TGFB3 基因（C409Y; 190230.0003）存在从头错义突变，编码无功能的 TGFB3 配体。

Matyas 等人在一名 10.5 岁女孩中进行了研究，该女孩具有低肌肉质量、marfanoid 特征和双裂悬雍垂，FBN1、TGFBR1、TGFBR2、TGFB2 和 SMAD3 突变呈阴性（2014）鉴定了 TGFB3 基因中的从头错义突变的杂合性（R300Q; 190230.0004）。

Bertoli-Avella 等人在患有主动脉瘤综合征的大型荷兰家系中，15 个已知的胸主动脉瘤/夹层（TAAD）相关基因突变呈阴性（2015）鉴定了 TGFB3 基因剪接位点突变的杂合性（190230.0005）。这种突变与家族中的疾病分离，在变异数据库中没有发现。对另外 470 名患有综合征型或非综合征型 TAAD 的先证者（其中大多数已筛查了所有已知 TAAD 基因的突变）中的 TGFB3 进行分析，揭示了 10 个先证者中的 TGFB3 突变，包括 4 个不同的错义突变、2 个单碱基缺失和 1 个无义突变（参见例如 190230.0006-190230.0008）。作者指出，尽管对非洲爪蟾模型的研究导致 Rienhoff 等人。Bertoli-Avella 等人（2013）假设突变的 C409Y 等位基因会产生无功能的蛋白质（2015）观察到来自具有不同错义突变的患者的主动脉组织中 TGFB 信号传导增加（D263H; 190230.0008）。

▼ 动物模型

普罗泽尔等人（1995）培育了 Tgfb3 缺失小鼠，其中 Tgfb3 基因的外显子 6 被新霉素抗性基因取代。杂合子没有明显的表型变化，而纯合子的腭架融合不完全渗透，导致腭裂。该缺陷似乎是由于腭架内侧边缘上皮的粘附受损以及随后中线上皮接缝的消除造成的。未观察到颅面部异常。Kaartinen 等人还在 Tgfb3 缺失纯合突变小鼠中发现了腭发育缺陷（1995）他还发现肺部发育持续延迟。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 致心律失常性右心室发育不良 1
TGFB3、-36G-A、5-PRIME UTR
Rampazzo 等人先前报道，在意大利第 4 代家族中，有 9 名受影响成员和 3 名未受影响成员患有致心律失常性右心室发育不良-1（ARVD1；107970）（2003），贝法尼亚等人（2005）在TGFB3基因的5-prime UTR中的cDNA位置-36处鉴定了G到A的转变（c.-36G-A，NM_003239）。在转染研究中，与野生型构建体相比，突变构建体显示出显着更高的荧光素酶报告活性（约 2.5 倍，p 小于 0.01）。所有受临床影响的家庭成员都患有这种突变；贝法尼亚等人（2005）指出，在 3 名表面健康的个体中检测到突变与外显率降低一致。

.0002 致心律失常性右心室发育不良 1
TGFB3、1723C-T、3-PRIME UTR
在一名患有致心律失常性右心室发育不良-1（ARVD1；107970）的年轻人中，Beffagna 等人（2005）在TGFB3基因的3-prime UTR中的cDNA位置1723处鉴定了C到T的转变（c.1723C-T，NM_003239）。在转染研究中，与野生型构建体相比，突变构建体显示出显着更高的荧光素酶报告活性（约 2.5 倍，p 小于 0.01）。该患者有一个兄弟，16岁时突然去世，尸检时发现患有ARVD。

.0003 洛伊斯-迪茨综合征 5
TGFB3，CYS409TYR
Rienhoff 等人在一名 9 岁女孩中进行了研究，她患有低肌肉质量、生长迟缓和远端关节挛缩，还表现出蓝色巩膜、双裂悬雍垂和大关节过度伸展（LDS5; 615582）（2013）鉴定了 TGFB3 基因中从头 c.1226G-A 转变的杂合性，导致 cys409 到 tyr（C409Y）取代。在 dbSNP（版本 130）、Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，野生型 TGFB3 产生转录信号，而 C409Y 突变体则不会。在爪蟾胚胎中，突变体与野生型 TGFB3 RNA 的比例为 1:1，将 SMAD2（601366）和 ERK1（601795）/2（176948）信号减少至仅由野生型 TGFB3 RNA 产生的信号的约 40% 和 60%。

.0004 LOEYS-Dietz 综合征 5
TGFB3、ARG300GLN
在一名患有 Loeys-Dietz 综合征 5（LDS5; 615582）的 10.5 岁女孩中，Matyas 等人（2014）鉴定了 TGFB3 基因中从头 c.899G-A 转变的杂合性，导致 LAP 结构域 C 末端潜在弗林蛋白酶（136950）切割位点的最后一个残基处发生 arg300 到 gln（R300Q）的取代。

.0005 LOEYS-Dietz 综合征 5
TGFB3、IVS4DS、TC、+2
在患有 Loeys-Dietz 综合征 5 的荷兰大家族的 3 代以上的 4 名受影响个体中（LDS5；615582），Bertoli-Avella 等人（2015）鉴定了 TGFB3 基因内含子 4 中 c.754+2T-C 转换（c.754+2T-C, NM_003239.2）的杂合性。在外显子组变异服务器、荷兰基因组或千基因组计划数据库中均未发现这种与家族疾病相关的突变。对 2 名受影响个体的 cDNA 分析证实，该突变导致外显子 4 跳跃，导致 36 个氨基酸（Glu216_Lys251del）框内缺失，涉及中央 β 链和 LAP 结构域中随后的表面环。

.0006 洛伊斯-迪茨综合征 5
TGFB3，ARG300TRP
Bertoli-Avella 等人在 4 个患有 Loeys-Dietz 综合征 5（LDS5; 615582）的不相关家庭的受影响成员中（2015）鉴定了 TGFB3 基因外显子 5 中 c.898C-T 转换（c.898C-T, NM_003239.2）的杂合性，导致在弗林蛋白酶（136950）或相关蛋白酶切割位点的 RKKR 最小识别基序的高度保守的最后一个残基处发生 arg300 到 -trp（R300W）的取代。这种突变在每个家族中随疾病而分离，在外显子组变异服务器、1000 基因组计划或荷兰基因组数据库中均未发现。携带这种突变的最年轻的患者是一名 3 岁的日本女孩，她患有 19.5 毫米的主动脉根部动脉瘤、心房和心室间隔缺损，以及 LDS 的其他特征，包括距离过远、悬雍垂裂和骨关节炎。

.0007 洛伊斯-迪茨综合征 5
TGFB3，1-BP DEL，704A
Bertoli-Avella 等人在一对患有 Loeys-Dietz 综合征 5（LDS5; 615582）的日本母子中进行了研究（2015）鉴定出 TGFB3 基因外显子 4 中 1 bp 缺失（c.704delA, NM_003239.2）的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Asn235MetfsTer11）。在未受影响的女儿或外显子组变异服务器、1000 基因组计划或荷兰基因组数据库中均未发现该突变。67岁的母亲和43岁的儿子分别在59岁时和40岁时被诊断出患有A型夹层的胸主动脉瘤，而且都很高；此外，母亲患有蜘蛛指症、腹股沟疝气和近视，而儿子则表现出脊柱后凸和胸胸畸形、下颌后缩和枕骨扁平。

.0008 洛伊斯-迪茨综合征 5
TGFB3，ASP263HIS
Bertoli-Avella 等人在一名 31 岁男性中，在 30 岁时患有胸主动脉瘤夹层（TAAD），主动脉根部为 70 毫米，并且还表现出长头畸形、高腭弓、严重下颌后缩、青春期延迟和身材矮小（LDS5; 615582）（2015）鉴定了 TGFB3 基因外显子 5 中 c.787G-C 颠换（c.787G-C, NM_003239.2）的杂合性，导致 LAP 结构域 RGD 基序中高度保守的残基处出现 asp263-to-his（D263H）取代。这种突变存在于他 70 岁的姨妈身上，她的主动脉窦直径为 38 毫米，有轻度二尖瓣关闭不全；他64岁的母亲也发现了这种情况，母亲患有轻度二尖瓣关闭不全，但主动脉窦直径仅为34毫米，而他34岁的无症状兄弟，主动脉窦直径为32毫米。先证者解剖的主动脉壁的显微镜检查显示弹性纤维断裂，胶原和蛋白聚糖沉积较多。主动脉组织的免疫组织化学分析显示 TGF-β（TGFB1; 190180）信号传导异常增强，如 SMAD2（601366）和 ERK（参见 601795）水平增加以及 TGFB1 mRNA 升高所示。