糖蛋白 Ib、血小板、α 多肽; GP1BA

• GP Ib，α 亚基
• 血小板糖蛋白 Ib，α 多肽
• CD42B

此条目中代表的其他实体：

• 含有糖萼苷

HGNC 批准的基因符号：GP1BA

细胞遗传学定位：17p13.2 基因组坐标（GRCh38）：17:4,932,276-4,935,022（来自 NCBI）

▼ 描述

糖蛋白 Ib（GP Ib） 是一种血小板表面膜糖蛋白，充当冯维勒布兰德因子（VWF; 613160） 的受体。该受体的主要部分是由 2 条多肽链（一条 α 链和一条 β 链）组成的异二聚体（GP1BB；138720），通过二硫键连接。GP1BA 基因编码 α 亚基。完整的受体复合物包括α和β亚基与血小板糖蛋白IX（GP9；173515）和血小板糖蛋白V（GP5；173511）的非共价结合（Lopez等人的评论，1998）。

▼ 克隆和表达

GP Ib 的 α 亚基易于被胰蛋白酶或钙依赖性蛋白酶钙蛋白酶裂解，产生可溶性重度糖基化的 N 末端片段，称为“糖钙素”。Lopez 等人通过使用糖运载蛋白抗体筛选人类 cDNA 文库（1987） 分离出一个潜在的 α 亚基 cDNA，编码 610 个氨基酸的蛋白质，分子量约为 145 kD。预测的蛋白质具有由 24 个氨基酸基序组成的胞质外富含亮氨酸结构域，其中包含 7 个保守的亮氨酸位置。胞质外结构域后面是一个 29 个氨基酸的跨膜结构域和一个位于分子羧基末端的 100 个氨基酸的胞内结构域。GP1B β 亚基、GP9 和 GP5 具有相似的富含亮氨酸结构域。

▼

使用基因组克隆进行原位杂交作图，Wenger 等人（1989）证明GP1BA基因位于染色体17pter-p12上。

▼ 基因功能

血小板GP Ib与血管性血友病因子的结合促进血管损伤后血小板最初粘附到血管内皮下层。VWF与GP Ib复合物的结合还引发血小板内的信号转导事件，导致增强的血小板活化、血栓形成和止血（Lopez等人，1998）。迈克尔逊等人（1986）提出证据表明，糖运载蛋白上的一部分寡糖链有助于 GP Ib 的 VWF 结合活性。Harmon 和 Jamieson（1986） 发现 GP Ib 是凝血酶（176930） 的受体，而糖运载蛋白是凝血酶结合位点。迈克尔逊等人（1988） 表明存在大量的 GP Ib 血小板内池。

Andrews 和 Fox（1992） 指出，GP Ib 复合物是血小板膜骨架与质膜附着的主要位点，由肌节蛋白结合蛋白与受体复合物的相互作用介导。他们表明，α 亚基胞质结构域的 thr536 和 phe568 之间的区域参与了相互作用。

斯坦伯格等人（1987） 测量了糖运载蛋白的血浆浓度，作为血小板减少症分类的辅助手段；在骨髓抑制的情况下该值较低，而在血小板周转加速时则正常或升高。啤酒等人（1994） 还提出，糖运载蛋白是某些疾病中有用的血小板标记物。

▼ 生化特征

晶体结构

惠津加等人（2002） 介绍了 GP1BA 氨基末端结构域及其与 VWF（613160） 结构域 A1 的复合物的晶体结构。在复合物中，GP1BA 包裹在 A1 的一侧，提供 2 个由溶剂化电荷相互作用区域桥接的接触区域。这些结构解释了与出血性疾病相关的功能获得突变的影响，并提供了剪切诱导激活的模型。

塞利克尔等人（2003） 确定了血小板 GP1BA 的结构以 2.3 埃的分辨率与凝血酶结合，并确定了分别与 2 个不同 α-凝血酶分子的外部位点 II 和外部位点 I 结合的 2 个位点。GP1BA 占据可能是连续的，因为与 α-​​凝血酶外部位点 I 结合的位点在未占据的受体中似乎是隐蔽的，但当第一个凝血酶分子通过外部位点 II 结合时暴露。塞利克尔等人（2003）表明这些相互作用可能通过介导 GP1BA 聚集和蛋白酶激活受体裂解来调节 α-凝血酶功能，从而促进血小板活化，同时通过阻断外位点 I 来限制纤维蛋白原凝固。

杜马斯等人（2003） 以 2.6 埃的分辨率孤立测定了 GP1BA-凝血酶复合物的晶体结构。他们发现，在晶格中，GP1BA-凝血酶复合物的周期性排列反映了一个支架，可以作为血小板紧密粘附的驱动力。

▼ 分子遗传学

多态性

通过 SDS-PAGE，Moroi 等人（1984） 研究了 131 名日本受试者的 GP Ib，并鉴定了 4 种略有不同的 GP Ib 物种，对应于不同的分子质量（另见 606672.0002）。假设4等位基因系统，计算出的基因频率为：A，0.073；B，0.011；C，0.561；和D，0.355。不同GP Ib表型的血小板显示出相同的功能特性。此外，没有人拥有超过 2 种类型；每个人的 SDS-PAGE 上 2 个条带的相对量大致相等；表型在多次测试中保持不变，并且儿童的表型与其父母的表型一致：例如，具有罕见表型 BC 的人的父母是 CC 和 BD。

Polymorphisms described in the GP1BA gene include the Kozak T/C polymorphism at position -5, the variable number of tandem repeats（VNTR; 606672.0002）, and the thr145-to-met polymorphism.

血小板特异性同种抗原 Sib（a） 位于 GP Ib α 亚基内，参与血小板输注无效的发病机制。村田等人（1992）鉴定了GP Ib-α序列的位置145处的苏氨酸/甲硫氨酸二态性，并确定Sib（a）抗原对应于含有甲硫氨酸-145的分子。通过对来自 GP1BA 基因的扩增基因组 DNA 片段进行限制性内切酶分析来检测双等位密码子。在 61 名健康献血者中，苏氨酸 145 和蛋氨酸 145 密码子的等位基因频率分别为 89% 和 11%。血小板与抗 Sib（a） 抗体的反应性与蛋氨酸 145 编码等位基因的存在之间存在正相关性。这些发现提供了在输血医学中匹配供体和受体血小板的有用方法。贝克等人（2001） 将 thr145 多态性称为人血小板抗原 2a（HPA-2a），将 met145 称为 HPA-2b。

Kaski等人首次报道了GP1BA基因起始ATG密码子-5位点的T/C多态性（1996）并且位于“Kozak”共有核苷酸序列内。该位置处胞嘧啶（C）的存在显着增加了GP Ib/V/IX复合物的表面表达（Afshar-Kharghan等人，1999）。这一结果促使 Ishida 等人（2000） 检查亚洲人群中 GP1BA 的 Kozak 序列多态性的存在，并确定该多态性是否在冠状动脉疾病中起作用。日本和韩国人群中胞嘧啶的频率分别为 0.283 和 0.219。C 等位基因与人血小板抗原 2a 和较小类型的可变串联重复序列（VNTR） 相关。

贝克等人（2001）指出，血小板对于导致缺血性中风的动脉血栓形成过程至关重要，并且血栓形成是由VWF和GP Ib的相互作用引发的。他们研究了 GP1BA 多态性是否是首次缺血性中风的候选基因。所研究的澳大利亚白人人群中 T/C 杂合子的频率（22.8%） 与其他人群相似。杂合基因型在中风组中升高（32.2%），在调整高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟和既往血管事件等传统心血管危险因素后，相对风险的增加仍然很明显。CC 纯合子并不常见，该研究并不能单独检验 CC 基因型的作用。

致病突变

在患有常染色体隐性遗传 Bernard-Soulier 综合征（BSSA1; 231200） 的患者中，Ware 等人（1990） 鉴定了 GP1BA 基因中的纯合无义突变（606672.0001）。

在一个白人家庭中，2 代中有 5 名成员患有常染色体显性形式的 Bernard-Soulier 综合征（BSSA2; 153670），Miller 等人（1992） 鉴定了 GP1BA 基因中的杂合突变（606672.0004）。

血小板型冯维勒布兰德病（177820），也称为假性冯维勒布兰德病，是一种常染色体显性遗传性出血性疾病，其特征是患者血小板与冯维勒布兰德因子的结合异常增强。Miller 等人对 7 名患有假性 VWD 的家庭成员进行了研究（1991） 鉴定了 GP1BA 基因中的杂合突变（606672.0003）。

▼ 动物模型

伯格梅尔等人（2006） 产生了表达 Gp1ba 的小鼠，其中胞外结构域被人 IL4 受体（IL4R; 147781） 的胞外结构域取代。与野生型小鼠中的强烈粘附相比，转基因小鼠中几乎不存在血小板对经氯化铁处理的肠系膜动脉的粘附，并且导致动脉血栓形成的完全抑制。当输注到野生型小鼠体内时，转基因IL4R/Gp1ba血小板或缺乏Gp1ba 45-kD N端结构域的野生型血小板无法融入正在生长的动脉血栓中，即使血小板在输注前被激活。伯格梅尔等人。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 Bernard-Soulier 综合征，A1 型
GP1BA，TRP343TER
在患有 Bernard-Soulier 综合征（231200） 的患者中，Ware 等人（1990） 发现了 GP1BA 基因（W343X） 中的无义突变。患者溶解血小板的免疫印迹显示不存在正常的 GP Ib-α，但存在较小的免疫反应性物质。作者假设截短的多肽无法正确插入血小板膜中。截短的多肽与正常蛋白质一起也存在于患者母亲及其 4 个孩子中的 2 个的血小板中。

.0002 血小板糖蛋白 Ib 多态性
非动脉炎性前部缺血性视神经病，易感性，包括
GP1BA、92-BP DUP、SER399-THR411 DUP、可变重复
森井等人（1984）描述了血小板血管性血友病因子受体的 4 种多态性变体。Meyer 和 Schellenberg（1990）表明，多态性是由于 GP Ib 的 α 链的重糖基化大糖肽区域的大小差异造成的。由于 α 亚基的该区域包含串联重复序列（Lopez 等人，1987 年），Lopez 和 Ludwig（1991 年）从 120 名不同种族的人中扩增了与该区域相对应的基因组 DNA。他们在第 3 组中发现了不同大小的等位基因，这些等位基因的 39 bp 序列的重复次数有所不同，从而导致 13 个氨基酸序列（ser399 到 thr411）的完美重复（编号基于已发表的序列）。最小的同工型包含 1 个这样的序列，接下来较大的 2 个重复序列，最大的 3 个重复序列。重复序列包含 5 个潜在的 O-糖基化位点，这些位点与重复的氨基酸一起将导致不同亚型之间分子量的增量差异约为 6,000。重复次数的差异预计会改变延长的糖基化区域的长度，并改变氨基末端配体结合结构域和质膜之间的距离，这种效应可能对 VWF 的结合或这种相互作用对剪切力的敏感性产生微妙的影响。

所罗门等人（2004） 报道，GP1BA 的 VNTR B 等位基因的存在会带来非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION; 258660） 的显着风险，优势比为 4.25（95% CI 1.67-10.82，P = 0.013）。16 名携带 VNTR B 等位基因的患者中，有 9 名（56.3%） 有第二只眼受累，而 72 名不带等位基因的患者中，只有 17 名（23.6%） 有第二只眼受累（P = 0.009），表明 VNTR B 等位基因的存在可能使受影响的患者容易受累第二只眼。

.0003 冯·威勒布兰德病，血小板型
GP1BA，GLY233VAL
血小板型冯维勒布兰德病（177820），也称为假性冯维勒布兰德病，是一种常染色体显性遗传性出血性疾病，其特征是患者血小板与冯维勒布兰德因子的结合异常增强。Miller 等人对 7 名患有假性 VWD 的家庭成员进行了研究（1991） 鉴定了 GP1BA 基因中的杂合突变，导致 gly233 替换为 val（G233V）。6名未受影响的家庭成员不存在这种突变。为了评估 G233V 突变的功能后果，Murata 等人（1993）构建了含有val233的GP Ib的α亚基的重组类似物。具有val233取代的重组片段再现了血小板型血管性血友病中GP Ib-IX复合物的功能异常。

.0004 Bernard-Soulier 综合征，A2 型，常染色体显性
GP1BA，LEU57PHE
在一个白人家庭中，2 代中有 5 名成员患有常染色体显性遗传的 Bernard-Soulier 综合征（153670），Miller 等人（1992） 在高度保守的 GP Ib-α 亮氨酸串联重复序列中鉴定出杂合的 leu57-to-phe（L57F） 取代，该重复与疾病分离。先证者是一名 13 岁男性，被转诊接受血小板减少症评估，该症状在拔牙前就已发现。他经常发生鼻出血，其中一次严重到需要住院治疗。这名母亲和其他受影响的家庭成员一样，都有长期的出血问题，除了一名“基本上没有出血史”的人。受影响的个体表现出平均血小板体积增加。

.0005 冯·维勒布兰德病，血小板型
GP1BA，MET239VAL
在一名患有假性冯·维勒布兰德病（177820） 的父亲和 2 个女儿中，Russell 和 Roth（1993） 证明了密码子 239 中的 A 到 G 转变，导致缬氨酸取代蛋氨酸（M239V）。异常受体与其配体冯维勒布兰德因子的亲和力增加。

.0006 Bernard-Soulier 综合征，A1 型
Bernard-Soulier 综合征，A2 型，常染色体显性遗传，包括
GP1BA、ALA156VAL
在患有 Bernard-Soulier 综合征（231200） 的患者中，Ware 等人（1993）鉴定了GP Ib α蛋白中的纯合ala156-to val取代（A156V）。这种突变位于蛋白质富含亮氨酸的重复序列中，与冯维勒布兰德因子结合的丧失有关。

Savoia 等人在 6 个具有常染色体显性遗传的意大利家族中发现了轻度出血症状，包括瘀点、鼻衄和粘膜出血（2001） 鉴定了 GP1BA 基因中的杂合 A156V 取代。研究结果与常染色体显性 Bernard-Soulier 综合征（153670） 一致。6 名具有 A156V 突变的先证者和另外 2 名先证者被发现血小板膜糖蛋白减少，与 BSS 杂合条件下的情况相当。

.0007 伯纳德-苏利尔综合征，A1 型
GP1BA，TRP498TER
Holmberg 等人对一名患有 Bernard-Soulier 综合征（231200） 和终生出血问题的 73 岁男性进行了研究（1997） 在 GP1BA 基因中发现了纯合的 trp498-to-ter 突变，导致多肽链被截短。与之前报道的截短形式相​​反，该形式包含一部分跨膜结构域以及与β-多肽形成二硫键的近膜半胱氨酸。该患者患有硬膜下血肿和严重的胃出血。童年时就被诊断出血小板减少症。患者的父母在十七世纪末有共同的祖先。Bernard-Soulier 综合征的诊断基于血小板减少伴巨血小板、瑞斯托菌素聚集缺失。