GATA 结合蛋白 4; GATA4

HGNC 批准的基因符号：GATA4

细胞遗传学位置：8p23.1 基因组坐标（GRCh38）：8:11,676,934-11,760,001（来自 NCBI）

▼ 说明

GATA 结合蛋白是一组结构相关的转录因子，可控制多种细胞类型的基因表达和分化。这个 DNA 结合蛋白家族的成员识别称为“GATA”基序的共有序列，它是许多基因启动子中的重要顺式元件（Arceci 等，1993）。所有 GATA 结合蛋白均含有 1 或 2 个独特形式 CXNCX（17）CNXC 的锌指基序（Evans 等，1988）。GATA1（305371）是该家族的创始成员，在红细胞、巨核细胞和其他造血细胞中表达。它调节对红细胞发育至关重要的基因的表达，例如珠蛋白基因。GATA2（137295）在造血细胞和许多其他细胞类型中表达。该因子与内皮基因表达和造血的调节有关。GATA3（131320）在大脑和 T 细胞中表达，似乎控制 T 细胞受体基因的表达。GATA 结合家族的第四个成员 GATA4 在成年脊椎动物心脏、肠上皮和性腺中表达。在胎儿发育过程中，GATA4 在卵黄囊内胚层和参与心脏形成的细胞中表达（Arceci 等，1993）。启动子和增强子研究表明，该因子可能调节对心肌分化和功能至关重要的基因，包括肌钙蛋白 C（191040）、心脏 α-肌球蛋白重链（MYH6; 160710）和脑型利尿钠因子（600295）（Durocher et al., 1997）。GATA3（131320）在大脑和 T 细胞中表达，似乎控制 T 细胞受体基因的表达。GATA 结合家族的第四个成员 GATA4 在成年脊椎动物心脏、肠上皮和性腺中表达。在胎儿发育过程中，GATA4 在卵黄囊内胚层和参与心脏形成的细胞中表达（Arceci 等，1993）。启动子和增强子研究表明，该因子可能调节对心肌分化和功能至关重要的基因，包括肌钙蛋白 C（191040）、心脏 α-肌球蛋白重链（MYH6; 160710）和脑型利尿钠因子（600295）（Durocher et al., 1997）。GATA3（131320）在大脑和 T 细胞中表达，似乎控制 T 细胞受体基因的表达。GATA 结合家族的第四个成员 GATA4 在成年脊椎动物心脏、肠上皮和性腺中表达。在胎儿发育过程中，GATA4 在卵黄囊内胚层和参与心脏形成的细胞中表达（Arceci 等，1993）。启动子和增强子研究表明，该因子可能调节对心肌分化和功能至关重要的基因，包括肌钙蛋白 C（191040）、心脏 α-肌球蛋白重链（MYH6; 160710）和脑型利尿钠因子（600295）（Durocher et al., 1997）。GATA4 在卵黄囊内胚层和参与心脏形成的细胞中表达（Arceci 等，1993）。启动子和增强子研究表明，该因子可能调节对心肌分化和功能至关重要的基因，包括肌钙蛋白 C（191040）、心脏 α-肌球蛋白重链（MYH6; 160710）和脑型利尿钠因子（600295）（Durocher et al., 1997）。GATA4 在卵黄囊内胚层和参与心脏形成的细胞中表达（Arceci 等，1993）。启动子和增强子研究表明，该因子可能调节对心肌分化和功能至关重要的基因，包括肌钙蛋白 C（191040）、心脏 α-肌球蛋白重链（MYH6; 160710）和脑型利尿钠因子（600295）（Durocher et al., 1997）。

▼ 克隆和表达

Arceci 等人（1993）通过使用基于保守锌指结构域的引物筛选 6.5 天胚胎文库，克隆了小鼠 GATA4 cDNA。50-kD 预测蛋白含有 2 个锌指，当在细胞培养物中表达时，会激活适当的报告基因构建体。

通过筛选人类心脏 cDNA 文库，Huang 等人（1995）分离出 GATA4 的全长 cDNA 克隆。Northern 印迹分析显示，4.4-kb 转录物在成人心脏中的表达量高于胎儿心脏中的表达量。他们得出的结论是，GATA4 可能调节一组心脏特异性基因，并在心脏发生中发挥至关重要的作用。

▼

通过 Southern blot 分析人类/啮齿动物体细胞杂交系的基因组 DNA 进行绘图，White 等人（1995）将 GATA4 基因定位到 8p 的近端区域。黄等人（1996）使用荧光原位杂交将人类 GATA4 基因分配给 8p23.1-p22。

通过对种间回交的基因组 DNA 进行分析，White 等人（1995）将小鼠 Gata4 基因定位到 14 号染色体，与簇蛋白（185430）基因座紧密相连。这种作图分配将 Gata4 基因置于小鼠 Ds（解体）基因座附近，这是一种影响胚胎发育的显性功能获得性突变。怀特等人（1995）推测Ds是由Gata4基因的突变、Gata-4的异位表达或与Gata4密切相关的另一个谱系决定基因的突变引起的。

▼ 基因功能

Molkentin 等人（1994）报道GATA4调节MYH6的表达。他们鉴定出位于 MYH6 基因近端启动子区域内的 GATA 基序。黄等人（1995）同样在 MYH6 基因的 5-prime 侧翼序列中鉴定了一个假定的 GATA 结合位点。

长谷川等人（1997）提出的证据表明 GATA4 是与心脏肥大相关的基因表达变化的介体。作者将由心脏 β-肌球蛋白重链（MYH7; 160760）启动子区域驱动的荧光素酶报告基因构建体注射到大鼠体内心肌中。心脏肥大是由手术主动脉缩窄引起的。23天后肥厚心肌中报告基因表达量比假手术对照组高3倍（P小于0.005）；然而，GATA 基序的突变显着降低了这种反应。长谷川等人（1997）得出结论，GATA4 和 GATA 元件之间的相互作用在压力超负荷心脏肥大期间 MYH7 的转录激活中发挥作用。

Herzig 等人提出了类似的证据，表明 GATA4 作为心脏肥大的介质（1997）。Herzig 等人使用含有 AGTR1 启动子（106165）的荧光素酶报告基因（1997）证明，从手术引起的心脏肥大的大鼠中取出的心肌中，荧光素酶活性增加了 1.6 倍。作者报告称，在肥大的心肌中，GATA4 DNA 与 AGTR1 启动子的结合大大增加。通过在 AGTR1 启动子内的 GATA 共有序列中引入突变，这些效应被消除。

莱蒂宁等人（2000）检查了人卵巢、人颗粒黄体（GL）细胞和性索衍生肿瘤中 GATA4 和 GATA6（601656）的表达。他们通过原位杂交和免疫组织化学表明，GATA4和GATA6 mRNA和GATA4蛋白存在于窦前和窦卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞中。人卵巢组织样本和来自经促性腺激素治疗的女性排卵前卵泡的新鲜分离的 GL 细胞均表达 GATA4、GATA6 和 FOG2（603693）转录物，并且 GL 细胞培养物中的 GATA6 mRNA 表达受到人 CG（参见 118860）和 8-溴-cAMP 的刺激。检查的绝大多数颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤表达 GATA4 和 GATA6。他们还发现，FOG2（GATA4 的调节因子）的 mRNA 在人类卵巢样本、正常颗粒细胞、以及性索衍生的肿瘤。作者得出的结论是，他们的发现支持 GATA 结合蛋白在人类卵巢卵泡发生中的作用。此外，他们认为 GATA 因子可能有助于性索源性卵巢肿瘤的表型。

瓦斯基沃等人（2001）研究了人类胎儿（13 至 40 周）和成人卵巢细胞凋亡的程度和定位。他们还研究了转录因子GATA4的表达。在整个胎儿和成人生命中，卵泡均发现细胞凋亡。在胎儿发育过程中，细胞凋亡主要集中于初级卵母细胞，在第 14 周至第 28 周期间最高，此后到足月时逐渐减少。在胎儿卵巢发育过程中，GATA4 mRNA 和蛋白定位于颗粒细胞，在最年轻的卵巢中表达最高，并在足月时有所下降。作者得出结论，GATA4 的表达模式表明它可能参与保护颗粒细胞从胎儿到成年免于凋亡的机制。

安托宁等人（2005）研究了调节正常颗粒细胞功能的因子，即抗苗勒管激素（AMH; 600957）、抑制素-α（147380）、类固醇生成因子-1（SF1; 184757）和 GATA 转录因子在颗粒细胞瘤（GCT）的病理生物学和临床行为中的作用。更具侵袭性的 GCT 保留了高 GATA4 表达，而较大的肿瘤则失去了抑制增殖的 AMH 表达。作者得出的结论是，GCT 中 GATA4 的高表达可能是预后不良的标志。

凯托拉等人（2000）发现GATA4在人类胎儿睾丸发育早期到成年期间都有表达。这种转录因子在胎儿和出生后发育过程中在支持细胞中很明显。GATA4 在支持细胞中的表达在妊娠 19 至 22 周时达到峰值，此时胎儿 FSH 循环较高（参见 136530）。在 Leydig 细胞中，GATA4 在胎儿期和青春期后表达，与睾丸中雄激素合成活跃的时期一致；这表明 GATA4 和类固醇生成之间存在联系。此外，胎儿生殖细胞和青春期前精原细胞表达 GATA4，并且在青春期后这些细胞中 GATA4 表达下调。在雄激素抵抗中，支持细胞和生殖细胞中的 GATA4 表达较弱或完全不表达。GATA4 蛋白大量存在于支持细胞和间质细胞肿瘤中，

转录因子 Hnf3a（602294）和 Gata4 是已知最早结合小鼠胚胎肝脏前体细胞中白蛋白基因增强子的转录因子。为了确定它们如何访问沉默染色质中的位点，Cirillo 等人（2002）组装了含有白蛋白增强子序列的核小体阵列，并用接头组蛋白将它们压缩。Hnf3a 和 Gata4，但不是人 NF1（参见 600727）、小鼠 Cebp-β（189965）或酵母 GAL4-AH，在压缩染色质中结合其位点，并在缺乏 ATP 依赖性酶的情况下打开局部核小体结构域。作者表明，Hnf3a 打开染色质的能力是由高亲和力 DNA 结合位点和结合组蛋白 H3 和 H4 的蛋白质 C 末端结构域介导的。

杜罗彻等人（1997）证明 GATA4 和 NKX2.5（600584）特异性地协同激活心房钠尿因子（ANF; 108780）和其他心脏促进剂，并在体外和体内发生物理相互作用。加格等人（2003）发现 GATA4 与 TBX5 相互作用（601620），并提出了 GATA4、NKX2.5 和 TBX5 在复合体中发挥功能以调节心脏间隔形成所需基因子集的可能性。

Heineke 等人使用啮齿动物和细胞培养模型（2007）表明Gata4在心脏血管生成中发挥作用。Gata4 活性增强可增加心肌毛细血管和小传导血管密度、冠状肌灌注储备和灌注依赖性心肌收缩力。Gata4 还促进压力超负荷诱导的血管生成。Gata4 通过直接结合 Vegf 启动子并增强转录来上调血管生成因子 Vegf（192240）的表达。Vegf 和血管生成素-1（ANGPT1; 601667）的过度表达可部分挽救 Gata4 缺失心脏中压力超载引起的功能障碍。

Takeuchi 和 Bruneau（2009）定义了小鼠中胚层转分化为心肌细胞的最低要求。他们发现，2 个心脏转录因子 Gata4 和 Tbx5 以及 BAF 染色质重塑复合物的心脏特异性亚基 Baf60c（SMARCD3; 601737）可以指导小鼠中胚层异位分化为跳动的心肌细胞，包括正常的非心源性后中胚层和羊膜的胚外中胚层。Gata4 和 Baf60c 启动异位心脏基因表达。添加 Tbx5 可以分化为收缩的心肌细胞并抑制非心脏中胚层基因。Baf60c 对于 Gata4 和 Tbx5 的异位心肌活性至关重要，部分原因是允许 Gata4 与心脏基因结合，表明 BAF 复合物在组织特异性调节中具有新的指导作用。Takeuchi 和 Bruneau（2009）得出结论，这些因素的组合功能建立了控制细胞分化的强大机制，并且可能允许对新心肌细胞进行重新编程以实现再生目的。

康等人（2015）发现 GATA4 的异位表达会诱导衰老，而 GATA4 的破坏则会抑制衰老，从而确立 GATA4 作为衰老调节因子。GATA4 蛋白丰度（而非 mRNA）在衰老过程中增加，主要是由于蛋白稳定性增加。稳定的 GATA4 诱导 TRAF3IP2（607043）和 IL1A（147760），后者激活 NF-kappa-B（参见 164011）以启动和维持衰老相关的分泌表型（SASP）。GATA4 通路的激活取决于关键的 DNA 损伤反应激酶 ATM（607585）和 ATR（601215）以及与衰老相关的 p53（191170）和 p16INK4a（600160）的激活。然而，GATA4 途径孤立于 p53 和 p16INK4a。

多纳吉等人（2018）检查了多种人类细胞类型的内源结合顺式调控元件上 GATA4 的基因组占据情况，发现 GATA4 的基因组占据具有细胞类型特异性。在所有内源表达 GATA4 的细胞中发现 GATA4 富集水平较低。对不内源表达 GATA4 的永生化包皮成纤维细胞的分析表明，异位 GATA4 表达不会导致大多数内源靶位点的更高富集，在替代细胞系中，对于 GATA4 占据的大多数区域，内源性和异位 GATA4 之间几乎没有重叠。低水平的 GATA4 富集也是异位表达 FOXA2 的细胞的一个特征。这些结果表明预先存在的表观基因组必定会影响 GATA4 的结合。

▼ 分子遗传学

Pehlivan 等人（1999）提供的证据表明 GATA4 可能与某些先天性心脏缺陷的病因有关。他们使用 GATA4 探针对 5 名 8p23.1 间质缺失的患者进行了 FISH 分析。在 4 名先天性心脏病患者中发现了 GATA4 的半合性，但在没有已知心脏异常的患者中则没有发现。作者提出，GATA4 的单倍体不足可能导致在一些 del（8）（p23.1）患者中观察到的先天性心脏病。

肯尼迪等人（2001）假设一名 16 岁女性的严重先天性心脏病是由于 GATA4 基因在 8p23.1 的重复被破坏所致。父亲也有重复，并且有不太严重的先天性心脏缺陷，可能是因为重复是镶嵌形式的。

加格等人（2003）在 GATA4 中发现了一个 G296S 突变（600576.0001），该突变影响先天性心脏病家族 5 代的所有 16 名个体。所有受影响的个体均患有房间隔缺损（607941），其中 8 人患有其他形式的先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损（VSD）、房室间隔缺损（AVSD）、肺动脉瓣增厚或心脏瓣膜关闭不全。没有人有心脏传导或其他器官缺陷。在具有常染色体显性遗传的第二个 4 代谱系中，Garg 等人（2003）鉴定了密码子 359 处的移码（E359del; 600576.0002）。与第一个家庭类似，该家庭的心脏传导系统和其他器官均未受到影响。G296S 突变影响跨物种高度保守的残基，且位于羧基末端锌指处的核定位信号（NLS）附近，而 E359del 突变导致最后 40 个氨基酸的截短或可能是无义介导的衰变。在过表达系统中，与野生型相比，G296S 突变显示 α-肌球蛋白重链（160710）和心房钠尿因子（ANF; 108780）增强子的转录激活较少，表明活性轻度降低。这种突变导致 GATA4 的 DNA 结合亲和力和转录活性降低。此外，G296S 突变消除了 GATA4 和 TBX5（601620）之间的物理相互作用，TBX5 是一种 T框蛋白，导致一部分综合征性心脏间隔缺损。反过来，

富田-米切尔等人（2007）在 628 名心脏间隔或圆锥干缺陷患者中的 5 名中鉴定出 GATA4 基因中的 4 个错义序列变异体（参见例如 600576.0004；600576.0005）。一名患者患有法洛四联症（187500）。研究结果表明，GATA4 突变在间隔缺损患者中并不常见。

拉贾戈帕尔等人（2007）分析了 Gata4 突变小鼠谱中 107 名先天性心脏病患者的 GATA4 基因，并在 4 名患者中鉴定出杂合错义突变，其中包括 8 名 ASD 患者中的 1 名（12.5%）（G296C; 600576.0006），43 名心内膜垫缺损患者中的 2 名（AVSD4, 614430; 60） 0576.0007 和 600576.0008），以及 9 名右心室发育不全患者中的 1 名（11.1%）（见 277200），左心室双联入口。48名心肌病患者未发现突变。

张等人（2008）分析了 486 名中国先天性心脏病患者的 GATA4 基因，并在 12 名患者中鉴定出 9 个杂合突变，其中包括 319 名室间隔缺损患者中的 9 名（2.8%）（VSD1, 614429；参见例如 600576.0007 和 600576.0009-600576.0010）, 2（3. 64 名法洛四联症患者中的 1%（600576.0011; 600576.0012）和 11 名心内膜垫缺损患者中的 1 名（9.1%）（600576.0007）。没有患者表现出传导缺陷。

彭等人（2010）对135名中国非家族性先天性心脏病儿科患者进行GATA4突变筛查，发现2个杂合错义突变，其中1个发生在法洛四联症患者中（600576.0007），1个发生在VSD患者中（600576.0013）。

陈等人（2010）在一个 3 代中国家庭的受影响成员中发现了 GATA4 基因（600576.0016）的杂合错义突变，该家族分离了常染色体显性房间隔缺损和肺动脉狭窄。对另外 30 名非综合征性先天性心脏病患者（包括 10 名 ASD、10 名 VSD、8 名 VSD 合并 ASD 和 2 名 AVSD）进行 GATA4 分析，未发现任何突变。

Chen 等人在一个患有继孔型 ASD 的中国家庭的 8 名受影响成员中（2010）鉴定出 GATA4 中的杂合错义突变（600576.0017）。在 70 名散发性先天性心脏病患者中未发现 GATA4 突变，其中 20 名患者患有自闭症谱系障碍（ASD）。

王等人（2011）扫描了 210 名无关的中国 VSD 患者的 GATA4 基因，其中 45 名患者有额外的心脏异常，并在 1 名先证者中发现了杂合错义突变（G296R; 600576.0014）（估计 GATA4 突变的人群患病率，0.48%）。作者指出，之前已在患有 VSD 和其他心脏异常的患者（G296S; 600576.0001）以及患有 ASD 和肺动脉狭窄的家族（G296C; 600576.0006）中发现了 GATA4 密码子 296 的突变，这表明 gly296 具有重要的功能，并且是突变的热点。

杨等人（2012）对 160 名患有 VSD 的无亲缘关系的中国汉族个体的 GATA4 基因的编码外显子和外显子/内含子边界进行了测序，并在 160 名患者中的 1 名患者（0.63%）中发现了杂合错义突变（R43W; 600576.0015），而在 200 名种族匹配的对照中未发现该突变。

Lourenco 等人在来自法国家庭的 2 个兄弟及其表弟患有睾丸异常和先天性心脏病（615542）中（2011）鉴定了 GATA4 基因错义突变的杂合性（G221R; 600576.0018）。功能分析表明，G221R 突变体破坏了 GATA4 和 NR5A1（184757）对抗苗勒氏管激素（AMH; 600957）启动子的协同激活，并且也无法与 FOG2（ZFPM2; 603693）（性腺形成所必需的蛋白质伴侣）结合。作者认为，先前报道的与 GATA4 突变相关的先天性心脏病病例中不存在相关性腺异常可能是由于突变的 GATA4 蛋白保留了与 FOG2 或 NR5A1 或两者相互作用的能力。

体细胞突变

Reamon-Buettner 和 Borlak（2006）在 52 例患有复杂心脏畸形（尤其是心室和房室间隔缺损）的不相关患者的移植心脏中的 2 例的患病心脏组织中发现了 HEY2 基因中的 3 个非同义突变（604674）。由于这 2 名 AVSD 患者还携带其他心脏特异性转录因子的结合域突变，例如 NKX2-5（600584）、TBX5（601620）和 GATA4，Reamon-Buettner 和 Borlak（2006）得出结论，转录因子组合相互作用的破坏可能导致其心脏畸形的复杂性。

▼ 动物模型

Crispino 等人（2001）创造了在 Gata4 中含有单个氨基酸替代物的小鼠，该替代物损害了该蛋白质与 Fog2 相互作用的能力。这些小鼠在胚胎第 12.5 天后立即死亡，并表现出与 Fog2 缺失胚胎相似的特征，最显着的是冠状脉管系统的缺失以及 Flk1（191306）和细胞内粘附分子 2（ICAM2; 146630）的染色减少。然而，Gata4 突变小鼠还表现出半月心脏瓣膜缺陷和 Fog2 缺失小鼠中未见的双出口右心室。克里斯皮诺等人（2001）得出结论，GATA4 功能依赖于与 FOG2 的相互作用，并且可能依赖于与其他心脏特异性 FOG 蛋白的相互作用。

瓦特等人（2004）发现 Gata4 缺失的小鼠胚胎表现出心脏缺陷，其特征是循环形态发生破坏、隔膜和心室心肌发育不全。心肌基因表达相对正常，心内膜中的Gata4表达对于小梁的形成是可有可无的。Gata4缺失胚胎中心外膜不存在，从而阻碍了心外膜的形成。瓦特等人（2004）得出结论，观察到的心肌缺陷可能继发于心外膜的损失，并且 GATA4 对于心外膜的生成至关重要。

蔡斯伯格等人（2005）培育了在心脏形态发生的早期和晚期时间点条件性删除 Gata4 的小鼠。早期缺失导致心脏显着心肌变薄、心内膜垫内缺乏间充质细胞以及右心室选择性发育不全。右心室发育不全与 Hand2（602407）下调相关，与左心室相比，右心室心肌细胞增殖减少程度更大。Gata4的晚期缺失导致心肌显着变薄，心肌细胞增殖减少，以及右心室双出口。蔡斯伯格等人（2005）得出结论，心肌 GATA4 在调节心肌细胞增殖中具有一般作用，并且具有特定的、

Gata4 或 Gata6（601656）无效等位基因杂合的小鼠是正常的；然而，辛等人（2006）发现 Gata4 和 Gata6 无效等位基因的复合杂合性导致胚胎在 13.5 天时死亡，并伴有一系列心血管缺陷。他们得出的结论是，心血管系统对 GATA4 和 GATA6 的水平极其敏感，并表明这些 GATA 因子在心血管发育中协同作用。

拉贾戈帕尔等人（2007）研究了 Gata4 突变杂合子小鼠，该突变导致 Gata4 蛋白水平降低 50%，并观察到心房和心室间隔缺损、心内膜垫缺损（AVSD）、右心室发育不全和心肌病。作者指出，遗传背景强烈影响 AVSD 和心肌病的表达，表明存在重要的遗传修饰因子。

Qian 和 Bodmer（2009）利用涉及 pannier（pnr）突变的果蝇心脏模型来检查 GATA4 在成人心脏生理学中的功能。杂合 pnr 突变体对心脏电起搏的反应以及心律失常升高的心脏性能有缺陷。使用显性失活形式对成人特有的 pnr 功能的破坏揭示了 pnr 在调节心脏生理学方面的心脏自主需求。Neuromancer（nmr）是 TBX20（606061）的果蝇同源物，被确定为 pnr 调节心脏性能和节律规律的潜在下游介质。Qian 和 Bodmer（2009）得出结论，pnr 不仅对于早期心脏祖细胞形成至关重要，还与 Tinman（NKX2-5; 600584）和 T框因子一起，

Kikuchi 等人使用新的基因命运图谱方法（2010）在斑马鱼中发现了一群心肌细胞，这些心肌细胞在心室尖部切除后被激活，对心肌再生有显着贡献。通过使用转基因报告菌株，Kikuchi 等人（2010）发现，在创伤一周内，整个心外膜下心室层的心肌细胞触发胚胎心脏发生基因 gata4 的表达，然后表达局限于损伤部位周围和内部的增殖心肌细胞。基于 Cre 重组酶的谱系追踪，对明显再生前表达 gata4 的细胞或受伤前表达收缩基因 cmlc2 的细胞进行谱系追踪，每种细胞都标记了随后再生中的大部分心肌。通过整个心室表面心肌的光学电压映射，菊池等人（2010）发现损伤后 2 至 4 周内现有心肌细胞和再生心肌细胞之间重新建立电传导。损伤和长期抑制成纤维细胞生长因子受体以阻止心脏再生并促进疤痕形成后，实验性释放信号传导阻滞剂导致 gata4 表达和受损心室壁形态改善，且不损失疤痕组织。菊池等人（2010）得出结论，电耦合心肌在切除损伤后主要通过心肌细胞群的激活和扩张来再生。损伤和长期抑制成纤维细胞生长因子受体以阻止心脏再生并促进疤痕形成后，实验性释放信号传导阻滞剂导致 gata4 表达和受损心室壁形态改善，且不损失疤痕组织。菊池等人（2010）得出结论，电耦合心肌在切除损伤后主要通过心肌细胞群的激活和扩张来再生。损伤和长期抑制成纤维细胞生长因子受体以阻止心脏再生并促进疤痕形成后，实验性释放信号传导阻滞剂导致 gata4 表达和受损心室壁形态改善，且不损失疤痕组织。菊池等人（2010）得出结论，电耦合心肌在切除损伤后主要通过心肌细胞群的激活和扩张来再生。

黄等人（2011）证明了通过转导 Gata4、Hnf1-α（142410）和 Foxa3（602295）以及灭活 p19（Arf）（600160），可以从小鼠尾尖成纤维细胞直接诱导功能性肝细胞样细胞（诱导肝细胞，iHep）。iHep细胞表现出典型的上皮形态，表达肝基因，并获得肝细胞功能。值得注意的是，移植的 iHep 细胞在富马酰乙酰乙酸水解酶缺陷（Fah-null；参见 613871）小鼠的肝脏中重新生长，并通过恢复肝功能使近一半的受体免于死亡。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：.

0001 心房间隔缺损 2
GATA4、GLY296SER
Garg 等人在一个分离常染色体显性先天性心脏缺陷的 5 代谱系中，所有受影响的个体都表现出房间隔缺损（607941）（2003）在 GATA4 基因的第 886 位核苷酸处发现了 G 到 A 的转变。这导致密码子 296（G296S）处发生甘氨酸到丝氨酸的取代。16 名患者中有 8 人患有其他先天性心脏缺陷，包括室间隔缺损、房室间隔缺损、肺动脉瓣增厚或心脏瓣膜关闭不全。该家族的心脏传导系统和其他器官均未受到影响。所有受影响的个体都携带该突变。未受影响的家庭成员均未携带该突变，在 3000 名不同种族的无关个体中也未发现该突变。

.0002 房间隔缺损 2
GATA4，1-BP DEL，1075G
在 4 代谱系中，有 8 名房间隔缺损受影响个体（607941），Garg 等人（2003）鉴定出由于与残基 359 处的谷氨酸相关的单核苷酸缺失而导致的移码，他们将其称为 E359del。在所有受影响的家庭成员中均发现了这种突变，但在任何未受影响的家庭成员或 300 名其他对照个体中均未发现这种突变。

Hirayama-Yamada 等人在患有房间隔缺损的 4 代家庭的受影响成员中（2005）在 GATA4 基因的外显子 5 中发现了一个缺失（1075delG），导致密码子 359 处发生移码和提前终止。该家族的一名已故成员据说患有右位心而不是自闭症谱系障碍，被发现也有相同的突变。

.0003 心房间隔缺损 2
GATA4、SER52PHE
在患有房间隔缺损（607941）的家庭受影响成员中，Hirayama-Yamada 等人（2005）在 GATA4 基因的外显子 1 中发现了一个 155C-T 转变，预计会导致转录激活域 1 中的 ser52 到 phe（S52F）取代。

.0004 房间隔缺损 2
GATA4、GLN316GLU
在一名房间隔缺损（607941）患者中，Tomita-Mitchell 等人（2007）鉴定出 GATA4 基因外显子 4 中的杂合 946C-G 颠换，导致蛋白质核定位信号中的 gln316-to-glu（Q316E）取代。该患者还患有小型肌肉性室间隔缺损和轻度肺动脉瓣狭窄，以及包括发育迟缓和脑积水在内的非心脏异常。在 159 名对照个体中未发现该突变。

.0005 房间隔缺损 2
FALLOT 四联症，包括
GATA4、ASP425ASN
在一名房间隔缺损（607941）患者中，Tomita-Mitchell 等人（2007）鉴定了 GATA4 基因中的杂合 1273G-A 转变，导致 asp425 到 asn（D425N）的取代。患者未受影响的母亲携带该突变，表明外显率不完全。该突变也在一名无关的法洛四联症患者（187500）中被发现，该患者有先天性心脏缺陷的模糊家族史。在 264 名对照个体中未发现该突变。

莱克等人（2016）报道称，D425N 变异在南亚人群中的最大群体频率为 0.0137，这对疾病基因关联提出了质疑，但并未反驳。

.0006 心房间隔缺损 2
GATA4、GLY296CYS
在患有继发孔房间隔缺损（ASD2; 607941）和肺动脉狭窄的先证者中，Rajagopal 等人（2007）鉴定了 GATA4 基因中 886G-T 颠换的杂合性，导致 C 端结构域中高度保守的残基处发生 gly296 至 cys（G296C）取代。在 500 条对照染色体中未发现突变，其中 246 条是种族匹配的。先证者的父亲被发现携带该突变，其左上腔静脉与冠状窦持续存在连接。先证者还有一个患有继发孔自闭症谱系障碍的姐妹，但她的 DNA 无法用于测试。

.0007 房室间隔缺损 4
室间隔缺损 1，包括
FALLOT 四联症，包括
GATA4、PRO163SER
在患有心内膜垫缺损（AVSD4; 614430）的先证者中，由原发房间隔缺损和二尖瓣裂组成，Rajagopal 等人（2007）鉴定了 GATA4 基因中 487C-T 转变的杂合性，导致 TAD2 结构域中的保守残基发生 pro163 到 Ser（P163S）的取代。据报道，先证者的父亲也携带 P163S 突变，但没有受到影响。在 600 条对照染色体中未发现突变，其中 346 条是种族匹配的。

在一名患有 Rastelli A 型心内膜垫缺损的 1 岁汉族女孩和一名患有下颌室间隔缺损（VSD1; 614429）的 5 个月大的汉族男婴中，Zhang 等人（2008）鉴定了 GATA4 P163S 取代的杂合性。在 486 名种族匹配的对照中未发现该突变。

Peng 等人在一位患有法洛四联症（187500）的中国儿童患者中（2010）鉴定了 GATA4 基因中 P163S 突变的杂合性。在 114 个对照中未发现该突变。

.0008 房室间隔缺损 4
GATA4、ALA346VAL
在患有心内膜垫缺损（AVSD4; 614430）的先证者中，由原房间隔缺损和二尖瓣裂组成，Rajagopal 等人（2007）鉴定了 GATA4 基因中 1037C-T 转变的杂合性，导致 C 端结构域中相对保守的残基处由 ala346 替换为 val（A346V）。据报道，先证者的母亲也携带这种突变，但没有受到影响。在 600 条对照染色体中未发现突变，其中 346 条是种族匹配的。

.0009 室间隔缺损 1
GATA4、GLU359LYS
对于一名 22 岁的汉族母亲和她 10 个月大的患有室间隔缺损（VSD1; 614429）的女儿，Zhang 等人（2008）鉴定了 GATA4 基因外显子 6 中 1075G-A 转变的杂合性，导致 C 末端高度保守的残基发生 glu359 到 lys（E359K）取代。在 11 名未受影响的家庭成员或 486 名种族匹配的对照中未发现该突变。母女俩均接受了从左向右分流术修复膜旁缺损（尺寸分别为 12 毫米和 15 毫米）的手术。已故的外祖母也患有非综合征性室间隔缺损。

.0010 室间隔缺损 1
GATA4、ALA442VAL
在 2 名无血缘关系的中国汉族婴儿中，一名 3 个月大的女孩和一名 6 个月大的男孩患有室间隔缺损（VSD1；614429），Zhang 等人（2008）鉴定了 GATA4 基因外显子 7 中 1325C-T 转变的杂合性，导致 C 末端高度保守的残基处由 ala442 替换为 val（A442V）。在 486 名种族匹配的对照中未发现该突变。两名患者都有 12 至 13 毫米的膜旁缺损，并伴有从左到右的分流。

.0011 法洛四联症
GATA4，PRO407GLN
在一名 3 个月大的汉族男性婴儿中，患有法洛四联症（187500），Zhang 等人（2008）鉴定了 GATA4 基因中 1220C-A 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 pro407 到 gln（P407Q）取代。

.0012 法洛四联症
GATA4，3-BP INS，354GCC
对于一名患有法洛四联症（187500）的 11 岁汉族男孩，Zhang 等人（2008）鉴定了 GATA4 基因中 3 bp 插入（354insGCC）的杂合性，导致在高度保守的第一个聚丙氨酸区域插入丙氨酸残基（118_119insA）。

.0013 室间隔缺损 1
GATA4、PRO407GLN
在一名患有室间隔缺损（VSD1; 614429）的中国儿科患者中，Peng 等人（2010）鉴定了 GATA4 基因外显子 6 中 1220C-A 颠换的杂合性，导致 C 端结构域中 pro407 到 gln（P407Q）的取代。在 114 个对照中未发现该突变。

.0014 室间隔缺损 1
GATA4，GLY296ARG
Wang 等人对一名患有室间隔缺损（VSD1; 614429）的 5 岁中国女孩进行了研究（2011）鉴定了 GATA4 基因中 886G-C 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 gly296 到 arg（G296R）取代。她受影响的父亲和姑妈也携带这种突变。3 人均未出现房室传导缺陷。她的父亲除室间隔缺损外还患有房间隔缺损（ASD），她已故的祖父患有房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄和房室传导阻滞。在 200 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。用 G296R 突变体对 COS-7 细胞进行的转染研究表明，与野生型 GATA4 相比，直接心脏下游靶基因 ANP（NPPA；108780）的激活显着降低。

.0015 室间隔缺损 1
GATA4，ARG43TRP
Yang 等人在患有室间隔缺损（VSD1; 614429）的 3 代汉族家庭的 7 名受影响成员中（2012）鉴定了 GATA4 基因中 127C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg43 到 trp（R43W）取代。所有受影响的个体均患有膜周室间隔缺损；3 名突变阳性患者存在其他心脏结构缺陷，包括先证者的父亲和祖父的房间隔缺损（ASD）以及她的姑妈的动脉导管未闭。一位已故的叔祖父患有室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）和肺动脉狭窄。在未受影响的家庭成员或 200 名种族匹配的对照中未发现该突变。

.0016 房间隔缺损 2
GATA4，THR280MET
在一个患有房间隔缺损（ASD2; 607941）和肺动脉狭窄的中国家庭中，一位受影响的父亲、2 个儿子和孙子，Chen 等人（2010）鉴定了 GATA4 基因外显子 4 中 839C-T 转变的杂合性，导致 C 端锌指中高度保守的残基处发生 thr280 至met（T280M）取代。在未受影响的家庭成员或 800 名对照者中未发现该突变。

.0017 房间隔缺损 2
GATA4、MET310VAL
在患有继发孔房间隔缺损（ASD2; 607941）的中国家庭的 4 个受影响的姐妹和 4 个受影响的后代中，Chen 等人（2010）鉴定了 GATA4 基因外显子 5 中 928A-G 转变的杂合性，导致保守 NLS 结构域中的 met310 到 val（M310V）取代。姐妹俩未受影响的父亲也发现了这种突变，但在其他未受影响的家庭成员或 100 名对照者中并未发现。8 名受影响者中的 3 人也患有肺动脉狭窄。

.0018 患有或不患有先天性心脏病的睾丸异常（1 个家族）
GATA4、GLY221ARG
Lourenco 等人在来自法国家庭的 2 个兄弟及其表弟患有睾丸异常和先天性心脏病（615542）中（2011）鉴定了 GATA4 基因中 c.661G-A 转变的杂合性，导致 N 端锌指结构域中高度保守的残基发生 gly221 到 arg（G221R）的取代。在他们显然未受影响的母亲中也发现了这种突变。无法获得其他家庭成员的 DNA 样本。在 450 名欧洲对照者中未发现这种突变，其中包括 342 名法国血统。功能分析表明，尽管 G221R 蛋白定位于细胞核，但与野生型相比，它缺乏 DNA 结合活性，并且 AMH（600957）启动子的反式激活严重受损。尽管突变体保留了与 NR5A1（184757）物理相互作用的能力，它未能与 NR5A1 协同激活 AMH 启动子。此外，G221R 突变体无法与已知的蛋白质辅因子 FOG2（ZFPM2；603693）物理结合。