弗里德里希共济失调; FRDA

FA
弗里德里希共济失调 1；FRDA1
FA

此条目中代表的其他实体：

弗里德赖希共济失调（包括反射保留）；法尔，包括在内

▼ 描述

Friedreich 共济失调是一种常染色体隐性神经退行性疾病，其特征是进行性步态和肢体共济失调，伴有肢体肌肉无力、下肢反射缺失、足底伸肌反应、构音障碍以及振动感和本体感觉下降。通常在青春期结束前的第一个或第二个十年发病。它是常染色体隐性共济失调最常见的形式之一，约五万分之一发生。其他可变特征包括视觉缺陷、脊柱侧凸、高弓足和心肌病（Delatycki 等人评论，2000）。

Pandolfo（2008）概述了 Friedreich 共济失调，包括发病机制、突变机制和基因型/表型相关性。

Friedreich 共济失调的遗传异质性

Friedreich 共济失调的另一个基因座已被定位到染色体 9p（FRDA2; 601992）。

▼ 临床特征

FRDA 涉及脊髓小脑束、背柱、锥体束，以及较小程度的小脑和延髓。该疾病通常在青春期之前出现，一般特征为肢体运动不协调、构音障碍、眼球震颤、腱反射减弱或缺失、巴宾斯基征、位置感和振动感受损、脊柱侧弯、高弓足和锤状趾。膝跳和踝跳活动减退、进行性小脑功能障碍的体征以及青春期前发病的三联征通常被认为足以诊断。McLeod（1971）发现运动和感觉神经传导异常。

哈丁等人（2021）对 248 名 FRDA 患者的脑部 MRI 数据进行了全面分析，以表征大脑异常的渐进演变。体积差异在脑干幕下白质、小脑上脚、小脑下脚和小脑皮质下齿状区域中最为明显。这些区域的体积减少是 FRDA 的早期、进行性和普遍特征，并且与临床严重程度和疾病持续时间相关。在整个大脑中观察到白质体积减少，最明显的是皮质脊髓、枕叶和丘脑束，并在疾病的中期表现出来。灰质异常比白质异常更轻微，并且在小脑皮质前叶以及大脑初级运动和体感区域最为突出。灰质异常在病程后期表现出来。

心脏表现

在某些病例中，心脏表现很明显（Boyer et al., 1962）。Hewer（1968）发现，82 例弗里德赖希共济失调死亡病例中，有一半死于心力衰竭，近四分之三的人生前有心功能不全的证据。23% 患有糖尿病，4 人最终发展为糖尿病酮症。其中一个病例的父母有一位受影响。死亡年龄从十岁（3 例）到八岁（1 例）不等，平均 36.6 岁。Friedreich 共济失调病例中已有肌性主动脉瓣下狭窄的描述（Elias，1972；Boehm 等，1970）。阿克罗伊德等人（1984）回顾了 12 名 6 至 16 岁患有 FA 的儿童的心脏检查结果。10日，心电图发现异常。所有患者均出现超声心动图异常，表现为对称性、同心性、肥厚性心肌病。

Casazza 和 Morpurgo（1996）回顾了 15 年对大量 Friedreich 共济失调患者的经验，以确定低运动性心肌病的患病率，并确定在那些有或没有初始左心室肥大的患者中哪些患者最有可能进展为低运动扩张型。他们得出的结论是，从肥厚型向运动性扩张型的转变并不罕见。Q 波的存在确定了一个室壁运动异常的患者亚组，容易出现左心室扩张减退；这些患者的预后很差。

视觉系统表现

福尔图纳等人（2009）详细研究了 26 名年龄在 15 至 45 岁之间的 FRDA 意大利患者视觉系统通路可能受累的情况。21 名患者完全无症状，但视野检查显示 3 种不同类型的视野缺损中的 1 种：严重视野缺损伴全身和同心敏感性降低、轻度敏感性降低和同心上或下弓形缺损，以及很少的凹陷和仅有一个孤立的小旁中心区域敏感性降低。光学相干断层扫描显示所有患者的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度减少，轴突数量减少，大约一半的患者视觉诱发电位异常。26 名患者中有两名患者分别在 25 岁和 29 岁时出现双侧中心视力突然丧失，类似于莱伯遗传性视神经病变（LHON; 535000）。另外两名患者有严重的眼科特征，与 LHON 样视力丧失的患者相似，表现为 RNFL 厚度持续减少、双侧中央视野受累和视力下降。总体而言，研究结果表明 FRDA 可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行性退行性过程引起的。福尔图纳等人（2009）得出的结论是，与视力不佳相关的中心视力丧失可能发生在 FRDA 病程后期，尤其是复合杂合子患者。与莱伯遗传性视神经病（LHON; 535000）类似。另外两名患者有严重的眼科特征，与 LHON 样视力丧失的患者相似，表现为 RNFL 厚度持续减少、双侧中央视野受累和视力下降。总体而言，研究结果表明 FRDA 可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行性退行性过程引起的。福尔图纳等人（2009）得出结论，与视力差相关的中心视力丧失可能发生在 FRDA 病程后期，尤其是复合杂合子患者。与莱伯遗传性视神经病（LHON; 535000）类似。另外两名患者有严重的眼科特征，与 LHON 样视力丧失的患者相似，表现为 RNFL 厚度持续减少、双侧中央视野受累和视力下降。总体而言，研究结果表明 FRDA 可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行性退行性过程引起的。福尔图纳等人（2009）得出结论，与视力差相关的中心视力丧失可能发生在 FRDA 病程后期，尤其是复合杂合子患者。双侧中央视野受累，视力下降。总体而言，研究结果表明 FRDA 可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行性退行性过程引起的。福尔图纳等人（2009）得出结论，与视力差相关的中心视力丧失可能发生在 FRDA 病程后期，尤其是复合杂合子患者。双侧中央视野受累，视力下降。总体而言，研究结果表明 FRDA 可能发生视野受累，这是由涉及视神经和视辐射的缓慢进行性退行性过程引起的。福尔图纳等人（2009）得出结论，与视力差相关的中心视力丧失可能发生在 FRDA 病程后期，尤其是复合杂合子患者。

迟发型

德米歇尔等人（1994）发现，在 114 名典型 FA 患者中，有 19 名患者的发病年龄大于 20 ，其定义为常染色体隐性遗传或散发性发生、四肢和步态进行性持续性共济失调以及无膝跳和踝跳。所描述的每位患者都至少有以下体征之一：构音障碍、足底伸肌反应和肥厚型心肌病的超声心动图证据。对来自所研究的 17 个受影响家庭中的 8 个家庭的 16 名患者和 25 名健康成员进行了连锁分析。未发现与扩展的 MLS1-MS-GS4 单倍型发生重组（theta = 0.0 处的最大 lod 得分为 5.17）。这表明迟发性 FA 很可能是经典 FA 的等位基因疾病，Geoffroy 等人给出的发病年龄上限为 20 岁（1976）和 Harding（1981）的 25 年。De Michele 等人报告的 11 名患者（1994） 25 岁以后发病；其中 2 名患者在 30 岁之后发病。这些晚发患者与更典型的早发患者之间的唯一显着差异是晚发组骨骼畸形的发生率较低，视觉诱发电位正常，而 20 岁之前出现 FA 的个体中有 69% 的视觉诱发电位异常。晚发组的疾病进展较慢。

西班牙共济失调研究小组（Pujana 等，1999）在 60 例迟发性散发性脊髓小脑共济失调病例中未发现脊髓小脑共济失调（见 164400）或 DRPLA（125370）型突变（不稳定的 CAG 重复扩增）。60 例病例中有 1 例在 FRDA 基因中携带纯合 GAA 重复扩增。在该病例中，该疾病在 30 岁时开始出现眩晕发作，而步态共济失调在 35 岁时开始出现，并出现构音障碍、反射消失、高弓足以及运动和感觉传导速度降低等其他体征的进展。磁共振成像（MRI）显示小脑皮质中度萎缩。

拉图等人（2001）报告了一例“极迟发性”Friedreich 共济失调病例，经基因检测证实，患者从 40 岁开始就有下肢痉挛病史。这些特征不寻常，因为他没有共济失调（尽管他确实有痉挛步态）、眼球震颤、反射消失或感觉神经病变，脑部扫描也正常。

弗里德赖希共济失调伴反射保留（FARR）

Harding（1981）将下肢腱反射缺失描述为诊断 Friedreich 共济失调的绝对标准，将腱反射保留的早发性小脑共济失调（EOCA; 212895）作为一个单独的类别。帕劳等人（1995）提出了 6 个同胞，其中 2 名受影响的先证者满足 Harding 诊断 Friedreich 共济失调的所有标准，除了下肢深部腱反射的保留。在其中 3 个同胞中，受影响的同胞对于深部腱反射的存在或不存在不一致。他们认为心电图或超声心动图是否存在心肌病是这一诊断类别的基本标准，他们将其描述为反射保留的弗里德赖希共济失调（FARR）。重组分数 θ 等于 0 时的最大 lod 分数为 3.38。

科波拉等人（1999）发现，在 101 名 FRDA 基因内 GAA 扩增纯合的患者中，来自 8 个家庭的 11 名患者患有 FARR。与 90 名伴有反射消失的弗里德赖希共济失调患者相比，这些患者的振动感下降、高弓足和左心室肥厚超声心动图体征的发生率较低。此外，FARR 患者的平均发病年龄明显较晚（26.6 岁 vs 14.2 岁），并且较小等位基因的平均大小显着较小（408 个 GAA 三联体 vs 719 个 GAA 三联体）。神经生理学结果与 FARR 患者较轻的周围神经病变和较轻的体感通路损伤一致。

马祖基等人（2001）描述了 3 个突尼斯家族，患有早发性小脑共济失调，腱反射保留，其中 Friedreich 共济失调、维生素 E 缺乏性共济失调（AVED; 277460）和已知形式的常染色体显性小脑共济失调通过连锁分析被排除。

舞蹈病

汉娜等人（1998）描述了 2 名患有全身性舞蹈病但没有小脑体征的患者，他们的 FXN 基因内含子 1 的三核苷酸重复扩增是纯合的，这是弗里德赖希共济失调的典型特征。舞蹈病作为弗里德赖希共济失调的一种罕见表现，此前一直存在争议。这是首例确诊患有 FA 基因异常的患者出现舞蹈病的报告。一名患者是一名 21 岁的学生，他在 10 岁时被诊断为特发性结构性胸椎侧凸。14 岁时，通过插入哈林顿棒手术治疗了脊柱侧凸。19 岁时出现神经系统症状。他发现自己的步态变得异常。他描述说，他的双腿不自觉地抽搐，干扰了正常的步态，并导致偶尔跌倒。他上臂的类似不自觉运动使他停止了弹吉他。他的父亲形容他总体上“焦躁不安”。神经系统检查发现面部和全身舞蹈病，但没有小脑体征。眼球运动、言语和视神经盘均正常。他是无反射的。遗传分析显示 FXN 基因的 2 个等位基因的重复大小分别为 500 和 800 个重复。第二个病例是一名13岁男孩，他在10岁时出现反复性心悸，并被发现患有继发于轻度肥厚性心肌病的室性心律失常。他的父母称，他在过去的一年里普遍感到抽搐和笨拙，但没有步态障碍的历史。神经系统检查发现轻度全身性舞蹈病，特别是头部、颈部和肩部。眼球运动、言语、视盘正常。虽然他总体上有点笨拙，但没有明显的小脑迹象。遗传分析证实，他的 FA 内含子 1 扩展是纯合的，两个等位基因均为 4.5 kb，对应于大约 1,000 个重复的重复大小。

▼ 诊断

Ulku 等人在 20 例儿童病例中（平均发病年龄为 6.1 岁）（1988）证明了异常感觉神经传导速度在确认诊断中的有用性。运动神经传导速度通常正常或轻微降低。

为了调查明显特发性散发性小脑共济失调的遗传背景，Schols 等人（2000）测试了引起脊髓小脑共济失调的 CAG/CTG 三核苷酸重复类型 1、2（SCA2; 183090）、3（SCA3; 109150）、6（SCA6; 183086）、7（SCA7; 164500）、8（SCA8; 608768）和 12（SCA12; 6） 04326），以及124名患者中共济蛋白基因的GAA重复，其中20名临床诊断为多系统萎缩的患者。有阳性家族史、非典型 Friedreich 表型或有症状（继发性）共济失调的患者被排除在外。遗传分析发现，10 名发病年龄在 13 至 36 岁之间的患者中最常见的 Friedreich 突变。SCA6 突变存在于 9 名发病年龄在 47 岁至 68 岁之间的患者中。与 SCA8 相关的 CTG 重复在 3 名患者中得到扩展。一名患者患有 SCA2，归因于父系遗传的中间等位基因的新生突变。斯科尔斯等人（2000）没有在这组特发性散发性共济失调患者中鉴定出 SCA1、SCA3、SCA7 或 SCA12 突变。在多系统萎缩亚组中未检测到三核苷酸重复扩增。这项研究揭示了 19% 明显特发性共济失调患者的遗传基础。SCA6 是晚发性小脑共济失调中最常见的突变。作者得出结论，应该在所有 40 岁之前发病的散发性共济失调患者中研究共济蛋白三核苷酸扩增，即使表型对于 Friedreich 共济失调来说是非典型的。或SCA12突变的特发性散发性共济失调患者。在多系统萎缩亚组中未检测到三核苷酸重复扩增。这项研究揭示了 19% 明显特发性共济失调患者的遗传基础。SCA6 是晚发性小脑共济失调中最常见的突变。作者得出结论，应该在所有 40 岁之前发病的散发性共济失调患者中研究共济蛋白三核苷酸扩增，即使表型对于 Friedreich 共济失调来说是非典型的。或SCA12突变的特发性散发性共济失调患者。在多系统萎缩亚组中未检测到三核苷酸重复扩增。这项研究揭示了 19% 明显特发性共济失调患者的遗传基础。SCA6 是晚发性小脑共济失调中最常见的突变。作者得出结论，应该在所有 40 岁之前发病的散发性共济失调患者中研究共济蛋白三核苷酸扩增，即使表型对于 Friedreich 共济失调来说是非典型的。

产前诊断

Wallis 等人使用匿名 DNA 标记 MCT112（D9S15），该标记显示与 FRDA 紧密连锁（lod 得分 = 36.1，theta = 0.0）（1989）在一个有 1 名受影响儿童的家庭中实现了产前诊断；胎儿受到影响。蒙罗斯等人（1995）描述了使用新的侧翼标记的经验，他们声称这些标记将产前诊断的置信度提高到几乎 100%。

▼ 临床管理

Peterson 等人（1988）观察到口服盐酸金刚烷胺后情况有所改善。

拉斯廷等人（1999）评估了艾地苯醌（一种自由基清除剂）对 3 名弗里德赖希共济失调患者的作用。他们进行这项研究的基本原理是基于共济蛋白基因参与线粒体铁含量的调节这一事实。拉斯廷等人（1999）使用体外系统阐明了铁诱导损伤的机制并测试了各种物质的保护作用。体外数据表明，铁螯合剂和可能减少铁的抗氧化药物对弗里德赖希共济失调患者可能有害。相反，对患者的初步研究结果表明，艾地苯醌可以保护心肌免受铁引起的损伤。

卡罗尔等人（1980）提到了英国的弗里德赖希共济失调协会，这是一个由患者及其家人和朋友组成的自愿组织。

林奇等人（2002）回顾了 Friedreich 共济失调基因检测的遗传基础、诊断考虑、治疗和有用性。

豪斯林等人（2002）开发了一种细胞测定系统，可以根据 FRDA 患者和未受影响的供体的成纤维细胞对谷胱甘肽从头合成的药物抑制的敏感性来区分它们。补充硒有效提高了 FRDA 成纤维细胞的活力，表明基础硒浓度可能不足以充分提高某些解毒酶的活性，例如谷胱甘肽过氧化物酶（GPX；参见 138320）。艾地苯醌是一种线粒体局部抗氧化剂，可改善 FRDA 患者的心肌病，以及其他亲脂性抗氧化剂，可保护 FRDA 细胞免于细胞死亡。豪斯林等人。

费伊等人（2007）发现 25 英尺步行测试速度是对 FRDA 患者的步行活动的准确测量，反映了用步活动监测器加速度计测量的日常活动。

在一项概念验证研究中，Boesch 等人（2007）发现，用重组促红细胞生成素治疗 11 名 FRDA 患者 8 周后，7 名患者的淋巴细胞中共济蛋白水平与基线水平相比平均增加了 27%。所有患者的氧化应激标志物均有所减少，但临床神经系统没有显着改善。

Omaveloxolone 是一种 Nrf2（600492）激活剂，已被证明可以在 Friedreich 共济失调细胞模型中改善线粒体功能、减少炎症并恢复氧化还原平衡。Lynch 等人在一项针对 16 至 40 岁 Friedreich 共济失调患者的 2 期安慰剂对照国际研究中（2021）表明，与安慰剂相比，每日口服 omaveloxolone 治疗 48 周可改善改良弗里德赖希共济失调评定量表（mFARS）以及 mFARS 的每个单独组成部分，最显着的是直立稳定性和上肢分项评分。不良事件包括转氨酶水平短暂升高、恶心和疲劳。

▼ 遗传

Friedreich 共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病（Andermann 等，1976；Montermini 等，1997）。

▼

张伯伦等人绘制地图（1988）通过与匿名 DNA 标记和干扰素-β 基因探针（IFNB; 147640）的遗传连锁，将导致 Friedreich 共济失调的基因突变分配给 9p22-cen。匿名探针，称为 MCT112（D9S15），通过多点连锁分析被分配到近端 9q；IFNB 映射至 9p21。对于 IFNB，在雄性重组分数为 0.10 时，最大 lod 得分为 2.98。针对混合性别计算的 FRDA 和 MCT112 之间的最大 lod 得分为 6.41，重组分数为 0.0（0 至 5% 置信区间）。FRDA 和探针之间没有观察到重组体。

Fujita 等人在对 33 个家庭的研究中（1989）显示与 D9S15 紧密连锁，对应到 9q（HGM9）；最大 lod = 6.82，theta = 0.02。还发现与 D9S5 存在密切联系；最大 lod 分数 = 5.77，theta = 0.00。藤田等人（1989）发现与 IFNB 的联系不太密切。济慈等人（1989）确定阿卡迪亚血统的人的疾病是由同一位点的基因决定的，因为阿卡迪亚血统显示出与其他研究中发现的相同 DNA 标记 D9S15 的连锁（最大 lod = 5.06，theta = 0.0）。

藤田等人（1989）得出结论，FRDA 基因座位于 9 号染色体长臂的近端部分，而不是短臂。它们显示出与 2 个 DNA 标记的紧密连锁：D9S15 的最大 lod = 11.36，FRDA = 0.00；D9S5 的最大 lod = 6.27，β = 0.00。通过原位杂交将 D9S5 定位到 9q12-q13。他们认为该簇位于异染色质区域（即 9q13-q21）的远端。Hanauer 等人扩展了链接信息（1990）。

通过原位杂交，Raimondi 等人（1990）还将 D9S5 基因座分配给 9q12-q13，该基因座被发现与 Friedreich 共济失调非常紧密相关。在意大利的研究中，Pandolfo 等人（1990）获得的结果与其他人报道的结果相结合，表明 FRDA 基因座与标记 D9S5 和 D9S15 之间存在密切连锁。通过脉冲场凝胶电泳，D9S5 和 D9S15 的紧密物理连接支持了连锁数据。

沃利斯等人（1990）在 9 号染色体标记 MCT112 中鉴定出一个高变微卫星序列，该序列与 FRDA 紧密连锁。AC 重复系统检测到 7 个等位基因，大小从 195 到 209 个碱基对不等，大大增加了该基因座的信息量。在重组分数 θ = 0.00 时，FRDA 与 MCT112 的最大 lod 得分为 66.91。Weber 和 May（1989）以及 Litt 和 Luty（1989）描述了这种类型的高变 AC 重复。

Shaw 等人在原位杂交研究中使用标记 D9S15（1990）将 FRDA 基因座定位于 9q13-q21.1。威尔克斯等人（1991）基于其与匿名 DNA 标记 MCT112 和 DR47 的紧密连锁，鉴定出 1.7 兆碱基间隔中的 11 个 CpG 岛最有可能包含 Friedreich 共济失调基因座。这些区域中的每一个都被认为是这种疾病中突变基因的潜在候选序列，因为无法从重组事件中获得疾病基因相对于标记的精确定位。通过分析 3 个 YAC 克隆（包括 700 kb 间隔内的 MCT112/DR47 簇），鉴定出其中四个 CpG 岛。

在来自路易斯安那州西南部的 11 个阿卡迪亚家庭中，Sirugo 等人（1992）发现了强大创始人效应的证据：标记 D9S5 和 D9S15 之间跨越 230 kb 的特定扩展单倍型存在于 70% 的孤立 FA 染色体上，而在正常染色体上仅存在一次（6%）。在对突尼斯起源的 3 个大 FA 家族的连锁研究中，Belal 等人（1992）在未受影响的个体中发现了减数分裂重组，其中排除了 150 kb 片段，包括 D9S15，作为 FRDA 基因座的可能位置。罗迪乌斯等人（1994）构建了一个 YAC 重叠群，延伸 800 kb 着丝粒至紧密连锁的 D9S5，并从该区域分离出 5 个新的微卫星标记。利用血统纯合性以及与孤立群体中的创始人单倍型的关联，他们在留尼汪岛患者的单倍型上发现了一个阶段已知的重组和一个可能的历史重组，这两个重组都将 5 个标记中的 3 个置于 FRDA 附近。这些是在着丝粒侧鉴定的第一个紧密 FRDA 侧翼标记。另外 2 个标记允许 Rodius 等人（1994）缩小先前确定的远端重组的断点。总而言之，结果将 FRDA 基因座置于 450 kb 的间隔内，足够小以直接搜索候选基因。

绘图研究表明，FRDA 基因座与 D9S5 和 D9S15 的连锁最为紧密，两者相距仅 250 kb。张伯伦等人证明了重组（1993）以及对具有创始人效应的人群中 FRDA 连锁单倍型的分析（Sirugo 等，1992）表明，该疾病基因位于 D9S15-D9S5 区间的 D9S5 一侧。然而，无法确定这 2 个标记相对于着丝粒以及彼此之间的方向（D9S15 的最大 lod 分数为 96.69，theta = 0.01，D9S5 的最大 lod 分数为 98.22，theta = 0.01。）（1991）描述了 D9S5 基因座周围的进化保守序列，可能对应于 FRDA 的候选基因。

异质性

温特等人（1981）发现受影响的兄弟姐妹的父母中的近亲婚姻数量大约是预期的两倍；这表明他们存在遗传异质性。张伯伦等人寻求遗传异质性（1989）他用 9 号染色体标记 MCT112 对 80 个家族的成员进行了分型，此前表明该标记与疾病位点密切相关。没有发现异质性的证据。重组分数为 0.00 时，组合总对数值为 25.09。

科斯特泽瓦等人（1997）发现了弗里德赖希共济失调的第二个基因座的证据；参见 601992。

排除研究

与一种显性共济失调（SCA1; 164400）不同，Friedreich 共济失调不显示与 HLA 和其他 6 号染色体标记的连锁。张伯伦等人（1987）排除了 19 号染色体作为该疾病的异常位点。济慈等人（1987）研究了 3 个患者群体中 FA 与 36 个多态性血型和蛋白质标记之间的联系：来自路易斯安那州近交阿卡迪亚群体的 16 个家庭、来自魁北克省的 21 个法裔加拿大家庭和 9 个明显无关的英国家庭。在人群中没有发现连锁异质性的证据。负 lod 分数将 FA 基因座排除在超过 20% 的基因组之外。

▼ 分子遗传学

Delatycki 等人（1999）指出，2% 的 Friedreich 共济失调病例是由于 FXN 基因（606829）中的点突变所致，另外 98% 的病例是由于 FXN 基因（606829.0001）内含子 1 中 GAA 三核苷酸重复的扩展所致。他们表示迄今为止已经描述了 17 种突变。同样，洛迪等人（1999）引用的数据表明，FXN 基因第一个内含子中的 GAA 三联体扩增是 97% 患者出现 Friedreich 共济失调的原因。

遗传异质性

布拉尔等人（2008）报道了一个不寻常的、高度近亲的突尼斯家庭，其中 11 个人患有由 3 个不同基因缺陷引起的常染色体隐性共济失调。7 名维生素 E 水平也较低的患者均为 TTPA 基因常见 744delA 突变（600415.0001）纯合子，与 AVED（277460）的诊断一致。两名维生素 E 水平正常的患者为 FXN 基因（606829.0001）突变纯合子，与 FRDA 的诊断一致。最后 2 名维生素 E 水平正常的患者携带 SACS 基因突变（604490），与 ARSACS 的诊断（270550）一致。尽管 2 名 SACS 突变患者存在膝关节反射亢进，但临床表型相对均一。一名无症状的家庭成员是 TTPA 和 FXN 突变的复合杂合子。布拉尔等人（2008）强调了在近亲家庭中进行遗传咨询的困难。

▼ 基因型/表型相关性

菲拉等人（1996）研究了三核苷酸（GAA）重复长度与 Friedreich 共济失调临床特征之间的关系。FA 等位基因的长度范围为 201 至 1,186 个重复单元。正常等位基因的大小与 FA 中发现的等位基因的大小之间没有重叠。较大和较小等位基因的长度与疾病的发病年龄成反比。菲拉等人（1996）报道称，患有糖尿病和心肌病的 FA 患者的平均等位基因长度显着更高。他们指出减数分裂不稳定性，中值变异为 150 次重复。伊斯纳德等人（1997）检查了 Friedreich 共济失调左心室肥厚的严重程度与 GAA 重复次数之间的相关性。使用 M 型超声心动图测量了 44 名患者的左心室壁厚度，并将其与较小等位基因上的 GAA 扩展大小（267 至 1200 次重复）相关联。发现了显着的相关性（r = 0.51，p 小于 0.001），突出了共济蛋白在调节心脏肥大中的重要作用。

在一项针对 187 名常染色体隐性共济失调患者的研究中，Durr 等人（1996）发现 140 个发病年龄在 2 岁到 51 岁之间的人，对于具有 120 到 1,700 个三核苷酸重复的 GAA 扩展是纯合的。大约四分之一的患者尽管是纯合子，但患有非典型弗里德赖希共济失调；他们就诊时年龄较大，腱反射完好。较大的 GAA 扩张与发病年龄较早以及丧失行走能力的时间较短相关。GAA 扩增的大小（尤其是每对等位基因中较小的一个）与心肌病的频率和上肢反射丧失有关。GAA 重复序列在传输过程中不稳定。因此，弗里德赖希共济失调的临床谱比以前认识的更广泛，

皮亚内塞等人（1997）提供的数据表明（1） FRDA GAA 重复在减数分裂期间高度不稳定，（2）收缩数量超过扩展，（3）亲本来源和序列长度都是 FRDA 扩展等位基因变异性的重要因素，（4）收缩或扩展的趋势似乎与特定单倍型无关。因此，他们得出结论，FRDA 基因变异似乎与其他三联体疾病中发现的变异不同。

比迪昌达尼等人（1997）发现一种非典型 FRDA 表型与白种人家族中疾病进展速度非常缓慢相关。它是由 G130V 错义突变（606829.0005）的复合杂合性和 FXN 基因的 GAA 扩展引起的。错义突变 G130V 是 FXN 基因中发现的第二个突变，也是第一个与变异 FRDA 表型相关的突变。该突变和另一个报告的错义突变（I154F; 606829.0004）位于共济蛋白基因 C 末端高度保守的序列域内。由于 G130V 突变不太可能影响邻近 STM7 基因的前 16 个外显子编码功能性磷脂酰肌醇磷酸激酶的能力，Bidichandani 等人（1997）质疑STM7在Friedreich共济失调中的作用。

麦凯布等人（2002）报告了 2 名受影响同胞的表型变异，具有 G130V 突变和 GAA 扩展的复合杂合性。第一个同胞是一名 34 岁男性，10 岁时首次出现腿部僵硬和轻度步态共济失调，后来出现明显的肢体痉挛。他的妹妹 15 岁时发病，伴有进行性共济失调且无肢体痉挛。

由于弗里德赖希共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病，因此它没有表现出其他动态突变性疾病中观察到的典型特征，例如预期。蒙罗斯等人（1997）分析了先前通过连锁分析定义的 104 名 FA 患者和 163 名携带者亲属中的 GAA 重复。所有患者均检测到 GAA 扩增，其中大多数（94%）为突变纯合子。他们证明 FA 的临床变异与扩增重复的大小有关：较轻的疾病形式（晚发 FA 和保留反射的 FA）与较短的扩增相关，尤其是与 2 个扩增等位基因中较小的一个相关。不患心肌病也与较短的等位基因有关。在 212 对亲子后代中研究了 GAA 重复的动态。减数分裂不稳定性表现出性别偏见：父系遗传的等位基因倾向于以线性方式减少，这取决于父系扩张的大小，而母系等位基因的大小要么增加或减少。除 1 名晚发 FA 患者外，所有患者均具有 GAA 扩增纯合子；这个特殊的个体对于扩张和另一个未知的突变来说是杂合的。除 1 名保留反射的 FA 患者外，所有患者均表现出轴突感觉神经病变。然而，他们的腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。除 1 名晚发 FA 患者外，所有患者均具有 GAA 扩增纯合子；这个特殊的个体对于扩张和另一个未知的突变来说是杂合的。除 1 名保留反射的 FA 患者外，所有患者均表现出轴突感觉神经病变。然而，他们的腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。除 1 名晚发 FA 患者外，所有患者均具有 GAA 扩增纯合子；这个特殊的个体对于扩张和另一个未知的突变来说是杂合的。除 1 名保留反射的 FA 患者外，所有患者均表现出轴突感觉神经病变。然而，他们的腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。他们腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。他们腱反射的保存表明反射弓的生理通路仍然发挥功能。研究发现迟发性疾病与不存在心肌疾病之间存在密切关系。

德拉蒂基等人（1999）研究了来自澳大利亚东部的 FA 患者的 FRDA1 突变。在研究的 83 人中，78 人是纯合的 GAA 重复序列扩展，而另外 5 人的一个等位基因有扩展，另一个等位基因有点突变。作者提出了一项针对 51 名纯合扩展 GAA 重复患者的详细研究。他们发现两个扩展等位基因中较小的一个的大小与发病年龄、坐轮椅的年龄、脊柱侧凸、振动感受损和足部畸形的存在之间存在关联。然而，较小等位基因的大小与心肌病、糖尿病、本体感觉丧失或膀胱症状之间没有发现显着关联。较大的等位基因大小与膀胱症状和足部畸形的存在相关。

▼ 发病机制

Babcock 等人（1997）鉴定了酿酒酵母中的共济蛋白同源物，命名为 YFH1，它编码参与铁稳态和呼吸功能的线粒体蛋白。他们认为，表征 YFH1 调节酵母中铁稳态的机制可能有助于确定导致 Friedreich 共济失调细胞损伤的病理过程。酵母中 YFH1 基因的敲除显示出线粒体呼吸的严重缺陷以及与线粒体内铁升高相关的线粒体 DNA 的丢失（Babcock 等，1997；Koutnikova 等，1997；Wilson 和 Roof，1997）。

卡瓦迪尼等人（2000）表明野生型 FRDA cDNA 可以通过防止线粒体铁积累和与 YFH1 缺失相关的氧化损伤来补充 YFH1 蛋白缺陷酵母（YFH1-δ）。G130V 突变（606829.0005）影响蛋白质稳定性并导致成熟共济蛋白水平较低，但这足以拯救 YFH1-δ 酵母。W173G（606829.0007）突变影响蛋白质加工和稳定性，并导致严重的成熟共济蛋白缺陷。YFH1-δ 酵母中 FRDA W173G cDNA 的表达导致线粒体铁水平升高，其升高程度不及 YFH1 缺陷细胞中的水平，但高于线粒体 DNA 和铁硫中心氧化损伤的阈值，导致典型的 YFH1-δ 表型。卡瓦迪尼等人。

罗蒂格等人（1997）认为共济蛋白基因在线粒体铁含量的调节中发挥作用。他们在 2 名不相关 FRDA 患者的心内膜心肌活检样本中发现了克雷布斯循环酶、乌头酸酶（100880、100850）和 3 种线粒体呼吸链复合物的联合缺陷。所有 4 种酶都共享线粒体呼吸复合物 I、II 和 III 中含有铁硫（Fe-S）簇的亚基，这些亚基会因铁过载而产生氧自由基而受到损害。YFH1 基因的破坏导致酵母中多种 Fe-S 依赖性酶缺乏。FRDA 患者和酵母菌中 Fe-S 依赖性酶活性的缺乏应该与线粒体铁积累有关，特别是因为 Fe-S 蛋白对自由基非常敏感。罗蒂格等人。

库特尼科娃等人（1997）证明人共济蛋白与 HeLa 细胞中的线粒体蛋白细胞色素 C 氧化酶共定位，并得出结论，Friedreich 共济失调是一种由核基因组突变引起的线粒体疾病。

Wilson 和 Roof（1997）认为线粒体功能障碍导致 FRDA 病理生理学。Gray 和 Johnson（1997）推测 Friedreich 共济失调的进展以及肥厚性心肌病、失明、耳聋和糖尿病的相关性与线粒体疾病一致。

为了检验 Friedreich 共济失调是一种线粒体氧化应激疾病的假设，Wong 等人（1999）研究了携带纯合 GAA 重复扩增的培养成纤维细胞。与对照细胞相比，FRDA 成纤维细胞对铁应激高度敏感，并且对过氧化氢更加敏感。铁螯合剂去铁胺比对照组更能拯救 FRDA 成纤维细胞免受氧化剂诱导的死亡，但 FDRA 成纤维细胞的平均线粒体铁含量仅高出 40%。使用凋亡抑制剂治疗可以使 FDRA 但不能使对照细胞免受氧化应激，并且 FDRA 成纤维细胞中星孢菌素诱导的半胱天冬酶-3（600636）活性较高，这与 FDRA 成纤维细胞中半胱天冬酶-3 上游凋亡步骤被激活的可能性一致。

洛迪等人（1999）报道了 FRDA 患者骨骼肌线粒体呼吸受损的体内证据。使用磷磁共振波谱，他们证明了所有 12 名 FRDA 患者的肌肉线粒体 ATP 产生的最大速率低于正常范围，并且该最大速率与较小等位基因中的 GAA 重复次数之间存在很强的负相关性。这些结果表明 FRDA 是一种影响氧化磷酸化的核编码线粒体疾病，并为旨在改善这种情况下线粒体功能的治疗提供了理论基础。洛迪等人（1999）指出，Friedreich 共济失调患者的骨骼肌缺陷在临床上并不明显。目前尚不清楚为什么这种疾病表型在神经系统和心脏中如此突出。这些组织具有最大程度的共济蛋白表达，并且可能会表现出最大的表型，但如果共济蛋白影响线粒体功能，为什么其他富含线粒体的组织（例如骨骼肌）在临床上不受影响？Lodi 等人提出的一种解释（1999）的观点是，由于弗里德赖希共济失调患者的疾病，他们无法锻炼到骨骼肌明显缺陷的程度。Esposito 等人提供了第二个可能的答案（1999），他报告说，心肌和骨骼肌对 ATP 生成缺陷表现出截然不同的反应。他们证明，骨骼肌可以将抗氧化防御能力提高到比心肌更高的水平，从而使后者更容易受到氧化损伤。第三个答案是骨骼肌从糖酵解中获取大量能量，而心肌细胞则从游离脂肪酸的氧化中获取大部分 ATP。线粒体缺陷优先出现在最依赖呼吸氧化的组织中（Kaplan，1999）。

谭等人（2001）报道FRDA复合杂合子的淋巴母细胞通过游离铁、过氧化氢、游离铁加过氧化氢的攻击对氧化应激更敏感，这与病理生理学的芬顿化学机制一致。将FRDA基因转染至FRDA复合杂合细胞后，FRDA mRNA和蛋白质以接近生理水平产生，并且对铁和过氧化物的敏感性降低至对照水平。FRDA复合杂合细胞的线粒体膜电位降低，乌头酸酶和ICDH（支持线粒体膜电位的两种酶）活性降低，可过滤线粒体铁水平增加两倍。铁挑战导致线粒体铁水平增加和线粒体膜电位降低，这两者在转染后都得到解决。由于游离铁是有毒的，因此观察到共济蛋白缺乏（直接或间接）导致可过滤线粒体铁增加，这表明了弗里德赖希共济失调细胞死亡机制的假设。

Pianese 等人使用差分显示技术（2002）证明了共济蛋白过表达细胞中丝裂原激活蛋白激酶激酶 4（MAP2K4; 601335） mRNA 的下调。共济蛋白过表达还会降低 c-Jun N 末端激酶（参见 601158）磷酸化。此外，FRDA 成纤维细胞暴露于多种形式的环境应激会导致磷酸-JNK 和磷酸-c-Jun 的上调。与对照成纤维细胞相比，血清撤药后，FRDA 中观察到半胱天冬酶-9（CASP9; 602234）的激活显着升高。作者提出，FRDA 患者的细胞中存在“过度活跃”的应激信号通路，并提出共济蛋白在 FRDA 发病机制中的作用可以至少部分地通过这种过度活跃来解释。

弗里德赖希共济失调的特征是可变的表型，还可能包括肥厚性心肌病和糖尿病。贾凯蒂等人（2004）报道了 mtDNA 单倍群对 Friedreich 共济失调表型的影响。发现属于mtDNA单倍群U的患者的表现延迟了5年，并且心肌病的发生率较低。

线粒体铁蛋白（FTMT; 608847）是一种位于线粒体中的核编码铁螯合蛋白。坎帕内拉等人（2009）分析了 HeLa 细胞与过氧化氢（H2O2）和抗霉素 A 孵育后以及在增强线粒体呼吸活性的无葡萄糖培养基中长期生长后 FTMT 表达的影响。FTMT 降低活性氧（ROS）水平，增加 ATP 水平和线粒体 Fe-S 酶的活性，并对细胞活力产生积极影响。FRDA 患者成纤维细胞中 FTMT 的表达阻止了 ROS 的形成，并部分挽救了因共济蛋白缺乏而导致的线粒体 Fe-S 酶活性受损。

科波拉等人（2009）对共济蛋白缺乏的小鼠模型的心脏和骨骼肌进行了微阵列分析，发现骨骼肌脂肪生成增加和心脏纤维类型组成改变的分子证据，分别与胰岛素抵抗和心肌病一致。由于已知过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG；601487）途径可调节这两个过程，因此作者推测该途径的失调可能在共济蛋白缺乏中发挥关键作用。他们在共济蛋白缺乏的细胞和动物模型以及具有明显胰岛素抵抗的 FRDA 患者的细胞中证明了 Pparg 共激活因子 Pgc1a（PPARGC1A; 604517）和转录因子 Srebp1（SREBF1; 184756）的协调失调。

艾尔·马赫达维等人（2008）发现，与正常对照相比，2 名 FRDA 患者的尸检标本中，大脑和心脏组织中 FXN 表达降低，分别为正常水平的 23% 和 65%。亚硫酸氢盐序列分析显示 GAA 重复区上游 CpG 位点一致的高甲基化和重复区下游 CpG 位点的低甲基化。FRDA 大脑和心脏中上游 GAA DNA 甲基化的变化与它们在抑制 FXN 转录中的作用一致。Fxn 转基因小鼠大脑和心脏组织的甲基化谱与人体组织的甲基化谱相似，其中大脑中的小脑组织受影响最大。染色质免疫沉淀分析显示人 FRDA 脑组织中的组蛋白修饰，组蛋白 H3K9 乙酰化总体下降，特别是 GAA 重复下游，H3K9 甲基化增加。研究结果表明，DNA 甲基化和组蛋白变化在抑制受该疾病影响的组织中 FXN 转录方面发挥着重要作用，同时也证明了影响异染色质结构的表观遗传变化的重要性。艾尔·马赫达维等人（2008）提出组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂可能通过增加组蛋白乙酰化从而增加 FRDA 细胞中 FXN 转录而具有治疗用途。

三核苷酸重复的作用

Using RNase protection assays, Bidichandani et al.（1998） showed that the GAA repeat per se interferes with in vitro transcription in a length-dependent manner, with both prokaryotic and eukaryotic enzymes. This interference was most pronounced in the physiologic orientation of transcription, when synthesis of the GAA-rich transcript was attempted. These results were considered consistent with the observed negative correlation between triplet-repeat length and the age at onset of disease. Using in vitro chemical probing strategies, they also showed that the GAA triplet repeat adopts an unusual DNA structure, demonstrated by hyperreactivity to osmium tetroxide, hydroxylamine, and diethyl pyrocarbonate. These results raised the possibility that the GAA triplet repeat expansion may result in an unusual yet stable DNA structure that interferes with transcription, ultimately leading to a cellular deficiency of 共济蛋白.

坂本等人（1999）描述了一种新的 DNA 结构，即粘性 DNA，其长度为（GAA-TTC）n，存在于 Friedreich 共济失调患者共济蛋白基因的内含子 1 中。粘性 DNA 由负超螺旋质粒中的 2 个嘌呤-嘌呤-嘧啶（RRY）三链体在中性 pH 下结合形成。超过 59 个拷贝的 GAA-TTC 重复形成粘性 DNA，并抑制体内和体外转录（GAAGGA-TCCTTC）65 也存在于共济蛋白基因的内含子 1 中，它不会形成粘性 DNA、抑制转录或与疾病相关。这些结果表明 RRY 三链体和/或粘性 DNA 可能与 Friedreich 共济失调的病因有关。三核苷酸重复扩增（TRE）会减少基因转录（Ohshima 等，1998），可能是因为它迫使 DNA 采取粘性构象（Sakamoto 等，1999）。

为了阐明粘性 DNA 抑制转录的机制，Sakamoto 等人（2001）进行了体外研究，结果表明，随着（GAA-TTC）n 重复次数的增加，合成的 RNA 量减少。Sakamoto 等人证实了早期的研究（2001）表明，与从相似大小的线性模板合成的 RNA 量相比，从粘性 DNA 模板合成的 RNA 量显着减少。进一步的研究表明，即使没有转录起始，粘性 DNA 结构（而不是线性序列）也会隔离 RNA 聚合酶，从而导致转录抑制。

FRDA 基因座和邻近标记之间的连锁不平衡（LD）提出了 2 个假设：单个或几个祖先突变导致了当前 FRDA 相关的三核苷酸重复，或者人群的危险等位基因库中存在反复扩展，其产生代表了创始事件（“突变前”）。后一个假设最初是针对强直性肌营养不良提出的（160900）（Imbert 等人，1993），它得到了 2 类正常等位基因发现的支持：“小正常”（SN：5-10 次重复）和“大正常”（LN：12-60 次重复）。过度扩张可能源于第二类 DNA 聚合酶滑动，导致其中一些达到不稳定的阈值。

Puccio 和 Koenig（2000）总结了共济蛋白的功能及其在 Friedreich 共济失调中的功能障碍的知识。Roy 和 Andrews（2001）回顾了铁代谢紊乱，重点关注血色素沉着症（235200）、Friedreich 共济失调、铜蓝蛋白血症（604290）和其他遗传性疾病的异常。

萨维利耶夫等人（2003）证明，在强直性肌营养不良和弗里德赖希共济失调中发现的相对较短的三联体重复扩增赋予了小鼠中连锁转基因的表达多样性。沉默与启动子可及性的降低相关，并通过经典位置效应杂色（PEV）修饰剂异染色质蛋白 1（HP1; 604478）增强。值得注意的是，三联体重复相关的杂色并不局限于经典的异染色质区域，而是与染色体位置无关。由于所描述的现象与 PEV 具有相同的重要特征，Saveliev 等人。

De Biase 等人使用小池 PCR 检测来自不同组织的 DNA（2007）发现扩展的 FXN 等位基因存在年龄依赖性渐进性不稳定性。与 24 岁患者（30.6%）相比，18 周大受影响胎儿的不稳定程度较低（4.2%）。两名患者的总体突变负荷偏向于收缩。对 10 名扩展等位基因患者或携带者的进一步分析证实了这一发现。德比亚斯等人（2007）的结论是，体细胞不稳定主要发生在早期胚胎发育后，持续整个生命周期，并可能导致一些迟发病例。

De Biase 等人对 6 名 FRDA 患者的多个组织进行尸检（2007）发现，与其他组织相比，背根神经节的大 GAA 重复扩张频率显着随年龄增加（17 岁时为 0.5%，47 岁时为 13.9%）。作者得出结论，GAA 重复的体细胞不稳定性可能直接导致背根神经节的变性以及弗里德赖希共济失调其他特征的发病机制和进展。

表观遗传学

FXN 基因中的致病性 GAA 重复扩增通过抑制转录导致 FXN mRNA 表达降低。Castaldo 等人在 67 名 FRDA 患者的外周血细胞中（2008）使用焦磷酸测序对位于扩展的 GAA 重复序列上游 FXN 基因内含子 1 内的 5 个 CpG 位点的甲基化状态进行定量分析。与对照组相比，FRDA 患者的甲基化程度增加。每个测试的 CpG 位点均发现显着差异，但 CpG1 和 CpG2 差异最大（患者甲基化程度为 84.45% 和 76.80%，而对照组甲基化程度为 19.65% 和 23.34%）。三联体扩增大小与 CpG1 和 CpG2 甲基化之间存在直接相关性。此外，CpG1 和 CpG2 的甲基化与发病年龄之间存在显着的负相关。卡斯塔尔多等人。

埃文斯-加莱亚等人（2012）评估了 85 名平均年龄为 34.4 岁的 FRDA 患者中 FXN 基因中 GAA 扩展的上游和下游 DNA 甲基化模式。FXN 等位基因的扩增与发病年龄呈负相关，与严重程度评分呈正相关。与 56 名对照相比，FRDA 患者的扩增上游甲基化显着增加，而扩增下游甲基化显着降低。在 51 名患者组成的孤立队列中也获得了类似的结果。两组之间 FXN 启动子的甲基化没有差异；启动子区域大部分未甲基化。在 FRDA 患者中，上游和下游 DNA 甲基化与某些参数相关。上游 DNA 甲基化与扩增的大小和严重程度相关，并且与发病年龄呈负相关，表明甲基化与临床结果之间的联系。此外，DNA 甲基化与 FXN 表达呈负相关。下游 DNA 甲基化与扩增大小和严重程度评分呈负相关，与发病年龄呈正相关。研究结果表明 GAA 扩增、DNA 甲基化、FXN 表达和临床结果之间存在联系，表明 FRDA 中的表观遗传分析可用作预后工具或生物标志物。

▼ 人口遗传学

Friedreich 共济失调在高加索人群中的患病率约为 1/50,000，但在撒哈拉以南非洲人中很少见，并且在远东地区不存在（Koenig，1998）。迪恩等人（1988）发现塞浦路斯的 FA 频率特别高。

在魁北克省的 Rimouski 地区发现了相对较高频率的 Friedreich 共济失调（Barbeau，1978）。它与痉挛性共济失调不同，后者特别发生在该省的沙勒瓦-萨格奈地区（参见 270550）。“典型”法裔加拿大患者（即魁北克省患者）的弗里德赖希共济失调与路易斯安那州阿卡迪亚人群中的 FA 表现出临床差异，后者同样起源于法国：在疾病平行发展的初始阶段后，后者表现出更缓慢的进展性外周受累（肌肉无力和振动知觉丧失）以及较低的发生率或不存在心肌病，从而导致比 FA 患者中常见的寿命更长（Barbeau 等，1984））。

从父母近亲结婚的频率来看，罗密欧等人（1983）估计整个意大利 FA 的发病率在 22,000 分之一到 25,000 分之一之间。意大利南部的发病率相似（25,000 分之一到 28,000 分之一），那里集中了 18 起近亲结婚中的 16 起。莱昂内等人（1988）在意大利西北部的一个特定地区对这种疾病进行了彻底的查明。他们发现 30 年生存率为 61%，这表明预后比之前报道的要好。女性的表现优于男性。莱昂内等人（1990）在意大利西北部的一个特定地区确定了 59 例病例。患者分布在39个家庭。患者父母中近亲结婚的比例（3%）低于达尔伯格公式的预期（8%）。

在一项针对日本患者的全国性调查中，Hirayama 等人（1994）估计所有形式的脊髓小脑变性的患病率为每 100,000 人 4.53 例；其中，2.4% 患有弗里德赖希共济失调。然而，他们对 Friedreich 共济失调的定义与 Harding（1981）提出的定义不同，后者在研究时被广泛使用。具体来说，他们提到“通常存在”的家族史对于隐性遗传疾病来说是不寻常的。此外，他们没有排除保留膝跳反射的患者，也没有要求存在巴宾斯基征。

朱沃宁等人（2002）通过结合全国临床调查和分子载体测试研究的结果，“剖析”了芬兰弗里德赖希共济失调的流行病学。在芬兰普通人口中，携带者频率仅为五百分之一，相当于百万分之一的出生率。在人口较为稀少的芬兰北部，携带频率高出 5 倍，芬兰 7 名 FRDA 患者中有 4 名来自该地区。单倍型分析揭示了所有调查患者的主要普遍风险单倍型。正常变异最上端的等位基因（28-36 GAA）在芬兰人群中完全缺失。FRDA突变在北部的相对富集被认为可以追溯到1500年代的内部移民运动和芬兰北部的定居。这项研究中发现的共济蛋白基因中易于扩张的大型正常等位基因的缺失被认为是芬兰弗里德赖希共济失调罕见的一种解释。同样的现象也出现在亨廷顿病中，这种病在芬兰很罕见，并且与正常大的 CAG 重复频率较低有关。

Colombo 和 Carobene（2000）使用基于靠近共济蛋白基因的 7 个多态性标记的单倍型数据的连锁不平衡分析，估计 FRDA 创始突变事件的年龄至少为 682 +/- 203 代（95% 置信区间：564-801 代），这一约会与很少或没有负选择一致，并为前突变（危险等位基因）的古老遗传提供了进一步的证据。在西欧。假设每代 20 至 30 年，这些结果将前突变在西欧的遗传至少追溯到公元前 9,000 至 14,000 年，但也可追溯到 17,000 至 24,000 年前，即旧石器时代晚期人口扩张之后的一段时期（Harpending 等，1998）。然而，估计的年龄实际上可能并不是突变事件本身的年龄，而是西欧祖先所经历的人口瓶颈时代。此外，由于内含子扩张在非西欧人群中也有记录，因此 FRDA 突变背后的基本创始人事件（即携带 LN 等位基因的染色体的产生，可能起源于撒哈拉以南非洲）可能要早一些，以便解释其在整个欧洲、中东和北非的广泛遗传。

Silveira 等人在 110 个不相关的葡萄牙和巴西家庭中，由于三核苷酸重复扩增而患有脊髓小脑共济失调（2002）发现 64% 的隐性遗传病例有 FRDA 基因的扩展。

安海姆等人（2010）发现，迄今为止，在法国阿尔萨斯的 102 名患者队列中，FRDA 在常染色体隐性遗传小脑共济失调中所占的比例最大。在 57 名可以进行分子诊断的患者中，36 名患者受到 FRDA 的影响。作者估计该地区 FRDA 的患病率为五万分之一。

马里诺等人（2010）发现 87 名患有常染色体隐性共济失调的古巴患者中有 5 名（7.25%）的 FXN 基因等位基因扩展。据估计，这种疾病的患病率为 2,200,000 分之一，携带者频率为 745 分之一，表明这种疾病在岛上很罕见。受影响的家庭位于古巴西部。对 248 个对照中的 GAA 重复进行基因分型表明，最常见的是 8 个重复，范围为 5 至 31 个。在对照人群中未观察到预突变或扩展的等位基因。马里诺等人（2010）得出结论，古巴的 GAA 重复等位基因不稳定的倾向较低。

▼ 进化

FRDA 基因座和邻近标记之间的连锁不平衡（LD）提出了 2 个假设：单个或几个祖先突变导致了当前 FRDA 相关的三核苷酸重复，或者人群的危险等位基因库中存在反复扩展，其产生代表了创始事件（“突变前”）。后一种假设最初针对强直性肌营养不良提出（Imbert 等，1993），并得到 2 类正常等位基因发现的支持：“小正常”（SN：5-10 次重复）和“大正常”（LN：12-60 次重复）。过度扩张可能源于第二类 DNA 聚合酶滑动，导致其中一些达到不稳定的阈值。

▼ 动物模型

Cossee 等人（2000）通过删除 Frda 基因的外显子 4，导致 Frda 基因产物失活，建立了 Friedreich 共济失调小鼠模型。纯合子缺失导致胚胎在植入几天后死亡；在胚胎吸收过程中没有观察到铁积累，这表明细胞死亡可能是由于与铁积累无关的机制所致。作者认为，人类较温和的表型可能是由于与扩展突变相关的残留共济蛋白表达所致。

通过条件基因靶向方法，Puccio 等人（2001）同时产生了横纹肌共济蛋白缺陷小鼠系和神经元/心肌共济蛋白缺陷系，它们共同再现了人类弗里德赖希共济失调的重要进展性病理生理学和生化特征：不涉及骨骼肌的心脏肥大、大感觉神经元功能障碍而不改变小感觉和运动神经元、以及呼吸链和乌头酸酶复合物 I-III 的活性缺陷。这些模型证明了缺乏共济蛋白的哺乳动物中时间依赖性的线粒体内铁积累，这种积累发生在病理发生后和 Fe-S 依赖性酶失活后。

米兰达等人（2002）产生了共济蛋白水平为 25% 至 36% 的敲入小鼠。尽管这种表达水平与轻度受影响的 FRDA 患者相似，但小鼠并未表现出运动缺陷、铁超载或减数分裂/有丝分裂不稳定。

塞兹内克等人（2004）表明，在共济蛋白缺乏的小鼠中，Fe-S酶缺乏发生在4周龄时，在心脏扩张和伴随的左心室肥大发生之前，而线粒体铁积累发生在终末期。抗氧化剂艾地苯醌将缺乏共济蛋白的动物的心脏病发作、进展和死亡延迟了 1 周，但并没有纠正 Fe-S 酶的缺乏。作者得出结论，共济蛋白是 Fe-S 簇生物发生的必要组成部分，尽管不是必需的，而艾地苯醌在初级 Fe-S 酶缺陷的下游发挥作用。

塞兹内克等人（2005）使用 MnSOD 模拟物（SOD2; 147460）和 Cu-Zn SOD（SOD1; 147450）过表达来测试增加抗氧化防御对小鼠 FRDA 心肌病的潜在影响。没有观察到积极作用，这表明超氧化物产生的增加不能单独解释与 FRDA 相关的心脏病理生理学。完全缺乏共济蛋白既不会引起神经元组织的氧化应激，也不会改变神经元和心脏病理学早期阶段的 MnSOD 表达和诱导。IRP1（ACO1; 100880）的胞质 Fe-S 簇（ISC）乌头酸酶活性逐渐降低，而尽管不存在氧化应激，其 apo-RNA 结合形式却增加，这表明在哺乳动物系统中，线粒体 ISC 组装机制对于胞质 ISC 生物发生至关重要。塞兹内克等人。

艾尔·马赫达维等人（2006）产生了 2 个活的人 FXN YAC 转基因小鼠品系，在人 FXN 基因的内含子 1 中分别携带致病性 190 或 190+90 GAA 重复扩展。这些没有小鼠 Fxn 的小鼠表现出各种组织（包括大脑、心脏和骨骼肌）中人类共济蛋白 mRNA 和蛋白质表达水平降低，以及氧化蛋白质水平增加。从表型上看，转基因小鼠从 3 个月大时开始表现出协调缺陷和运动活动逐渐减少，但直到 2 岁时都没有出现明显的共济失调。电生理学研究提示存在轻度、进行性周围神经病变。组织学显示背根神经节神经元中有大空泡，心肌细胞中有轻度铁沉积。

克拉克等人（2007）发现携带扩展的人类 FXN GAA 重复序列（190 或 82 个三联体）的转基因小鼠表现出组织特异性和年龄依赖性体细胞不稳定性，特别是在小脑和背根神经节中。GAA（190）等位基因在 2 个月时表现出一定的不稳定性，在 12 个月时表现出显着的扩增，略大于 GAA（82），表明体细胞不稳定性也与重复长度相关。增殖组织中的重复扩增水平较低，表明 DNA 复制本身不太可能是年龄依赖性扩增的主要原因。

安德森等人（2008）表明，H2O2 清除剂的异位表达抑制了 FRDA 果蝇模型中与共济蛋白缺乏相关的有害表型。相比之下，用超氧化物清除剂进行增强则没有效果。内源性过氧化氢酶（CAT; 115500）的增强可恢复活性氧敏感的线粒体顺乌头酸酶（ACO2; 100850）的活性并增强对 H2O2 暴露的抵抗力，而这两者均因共济蛋白缺乏而减弱。安德森等人（2008）得出结论，H2O2 是果蝇共济蛋白缺乏引起的表型的重要病理底物。

Navarro 等人使用 RNAi 系抑制果蝇中的共济蛋白（2010）发现共济蛋白的普遍减少导致脂肪酸增加，从而催化脂质过氧化水平增强，从而提高细胞内潜在毒性。神经胶质细胞中共济蛋白的特异性丢失引发了类似的表型，可以通过在神经胶质细胞中积聚脂滴来观察到这种表型。这种表型与寿命缩短、对氧化损伤的敏感性增加、神经退行性影响和运动活动严重受损有关。这些症状与脂质过氧化物导致的细胞内毒性增加一致。果蝇载脂蛋白 D（107740）直系同源物“glial lazarillo”的共表达在此共济蛋白模型中具有很强的保护作用，主要是通过控制脂质过氧化水平。作者得出结论，神经胶质细胞和脂质过氧化参与了 FRDA 样症状的产生。

▼ 历史

硫辛酰胺脱氢酶（二氢硫辛酰脱氢酶）的缺乏被认为是弗里德赖希共济失调的主要缺陷。然而，罗宾逊等人（1981）指出，由于缺乏这种酶，在健康的强制性杂合子中观察到的水平与乳酸性酸中毒的水平相同，并表明 Friedreich 患者中的低水平是次要现象。迪克斯特拉等人（1983）发现7例典型Friedreich共济失调患者的肝脏和培养的成纤维细胞中丙酮酸羧化酶活性较低。在弗里德赖希共济失调患者培养的成纤维细胞中，线粒体苹果酸酶显着减少（Stumpf 等人，1982）。强制性杂合子显示线粒体苹果酸酶水平降低（Stumpf 等，1983）。杂合子中的酶活性水平是对照的 20%，作者认为，这可能是由于四聚酶中突变体和正常亚基的负相互作用造成的，而不是预期的 50%。Gray 和 Kumar（1985）在 6 名 Friedreich 共济失调患者的培养成纤维细胞中检测到胞浆苹果酸酶（ME1; 154250）或线粒体苹果酸酶没有异常。费尔南德斯等人（1986）同样没有发现细胞质苹果酸酶或线粒体苹果酸酶的异常。