母体遗传性糖尿病-耳聋综合征

有证据表明该疾病可能是由几个线粒体基因的突变引起的，包括MTTL1（590050），MTTE（590025）和MTTK（590060）。

最常见的突变是MTTL1基因（590050.0001）中的3243A-G过渡。

▼ 说明
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母体遗传性糖尿病-耳聋综合征（MIDD）是一种线粒体疾病，其特征是成年后出现感音神经性听力减退和糖尿病。一些患者可能在线粒体疾病中观察到其他特征，包括色素性视网膜病，上睑下垂，心肌病，肌病，肾病和神经精神症状（Ballinger等，1992；Reardon等，1992；Guillausseau等，2001）。

观察到糖尿病和耳聋的相关性包括Wolfram综合征（见222300），Rogers综合征（249270）和Herrmann综合征（172500），但是所有这三种疾病都有其他临床表现。

▼ 临床特征
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Kressmann（1976）报道了一个大家族，其中糖尿病和耳聋通过4代人遗传，共有13个受影响的个体。所有受影响患者的临床病史均相同：最初表现为耳聋，始于20至30，双侧感觉性听力损失迅速且严重增加。糖尿病在第三个十年后期发展，并且立即或以后需要胰岛素。当时，第四代不到20岁的人没有耳聋或糖尿病。没有家谱成员患有下垂，眼肌麻痹或肌肉无力。Negrier等人重新审查了家庭成员（1998）在骨骼肌活检标本上没有显示出红色的锯齿状纤维，并且在电子显微镜下的脂类储存非常有限。

Ballinger等（1992年）描述了一个家庭，其中一个母亲，两个丈夫的六个孩子和一个女儿的孙女都患有糖尿病和耳聋。糖尿病的发病年龄在20至30岁之间，只有1名男性在43岁时首次被诊断出糖尿病。没有指定耳聋的特征（华莱士（1992）表明听力丧失是神经感觉的，发病相对较晚。但是，谱系成员一般没有上睑下垂，眼肌麻痹或肌肉无力，其他线粒体缺失综合征的特征。在第一代和第二代的一个成员中发生梗塞。在其中一名患者中，已知的线粒体复制抑制剂齐多夫定（400-500 mg / d）与全血细胞减少症有关。

Van den Ouweland等（1992年）在一个荷兰家庭的三代人中观察到了母亲遗传的II型糖尿病和耳聋。一名非胰岛素依赖型糖尿病妇女的所有9名儿童均患有NIDDM和耳聋。通过一个女性的2个孙子也进行了合并。糖尿病受试者均未显示视神经萎缩，智力低下，光肌阵挛，癫痫或肌病。

Reardon等（1992年）描述了一个MIDD的家庭。糖尿病与失聪相关的有3代，共有7例，其中只有一部分可以研究。循环胰岛素水平的降低是多系统疾病的一个表现特征，而该患者没有明显的神经系统疾病。该先证者在二十多岁时患有糖尿病，并接受了胰岛素治疗。在他三十多岁时注意到了进行性双侧听力障碍。心电图显示左束支传导阻滞，并在其43岁去世前不久进行了超声心动图检查，诊断为心肌病。该家庭的一些受影响成员发现了椒盐性视网膜病。

Schulz等（1993年）报道了一例47岁的聋人，他因首次急性高血糖症而入院。渐进性双侧感觉神经性听力损失始于20年代初。他有2年的头晕，步态不稳和癫痫病史。他还患有视力正常的色素性视网膜变性，但视野出现同心变窄，外部眼肌麻痹，前庭功能受损和构音障碍。

Velho等（1996年）报道了5个法国谱系，它们具有常见的3243A-G突变，与突变的临床特征相关，从正常的糖耐量到需要胰岛素的糖尿病。他们描述了受影响成员的临床表型，并详细评估了7名突变阳性个体的胰岛素分泌和胰岛素敏感性，这些个体的糖耐量范围从正常到受损到NIDDM。所有受试者，包括那些葡萄糖耐量正常的受试者，至少经过1次试验均显示胰岛素分泌异常。数据提示给Velho等（1996）葡萄糖调节的胰岛素分泌缺陷是突变携带者的早期且可能是主要的异常。他们推测，这种缺陷可能是由于氧化磷酸化的逐渐降低引起的，并且可能牵涉β细胞的葡萄糖感应机制。

Guillausseau等（2001年）通过法国的16个内科，糖尿病和代谢性疾病部门确定了54例II型糖尿病患者和3243 mtDNA突变。平均而言，患有母亲遗传性糖尿病和耳聋的患者在糖尿病发作时年龄较小，并且体重指数正常或较低。没有人肥胖。在73％的先证者中发现了糖尿病的母亲家族史。在87％的患者中，糖尿病是非胰岛素依赖的。但是，有46％的患者在发作时患有非胰岛素依赖性疾病，但在平均病程约10年后发展为胰岛素治疗。几乎所有患者都存在神经感觉性听力损失。在接受眼科检查的86％患者中，发现了黄斑型营养不良（MIDD的特定视网膜病变）。肌病的比例为43％，心肌病占15％，神经精神症状占18％（51分中的9分）。尽管接受眼科检查的患者中糖尿病视网膜病变的患病率为8％，比平均12年糖尿病持续时间后的预期百分比要低，但肾脏疾病的患病率为28％。这表明线粒体疾病导致特定的肾脏受累。Fischel-Ghodsian（2001）提出，早期使用肾保护剂（例如血管紧张素转换酶抑制剂）治疗可能有助于预防肾脏疾病。

Ogun等（2012年）报道了一名54岁的女性，其3243A-G MTTL1突变处于异质状态（骨骼肌占40％），自十几岁起就患有上睑下垂，四十岁时病情恶化。从二十多岁开始，她就出现了听力障碍。尽管视力正常，但眼底镜检查显示黄斑营养不良，两只眼睛都具有视网膜萎缩的眼周环，这是MIDD的特征。她没有心脏病或糖尿病，但是她的母亲和兄弟都患有耳聋，而她的兄弟患有糖尿病。

▼ 遗传
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Ballinger等人报道了MIDD家族的遗传模式（1992）与线粒体遗传是一致的，仅通过雌性系。

非胰岛素依赖型糖尿病患者的患病母亲多于患病父亲，这暗示了线粒体突变对糖尿病的影响（Alcolado and Alcolado，1991）。

▼ 发病机理
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Ballinger等（1994）重新研究了他们的原始家族，并证明了mtDNA的缺失与相关mtDNA重复的共同遗传有关。在家族成员之间以及家族成员内的组织之间，正常，缺失和重复的3种mtDNA形式的水平各不相同。复制和删除的分子共享相同的断点连接np4398 / 14822。认为复制的分子具有6.1kb的插入片段，该片段复制了重链起源O（H），但没有轻链起源O（L）。似乎随着年龄的增长，缺失的分子积累在有丝分裂后的组织中，可能导致组织OXPHOS的进行性下降。当胰岛β细胞的线粒体ATP产量降至葡萄糖“感测”所必需的水平以下时，糖尿病便随之而来。

▼ 分子遗传学
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Ballinger等人在患有母亲遗传性糖尿病和耳聋的家庭的受影响成员中发现了这种情况（1992）发现了一个10.4 kb的mtDNA缺失（核苷酸4398-14822），这种独特之处在于可以通过3代高水平遗传，并且该缺失缺少mtDNA复制的轻链起点O（L）。缺失的母体遗传及其清晰复制与生化研究大相径庭，生化研究表明O（L）对于哺乳动物mtDNA复制至关重要。这些患者的线粒体蛋白合成受到抑制。这项发现表明，OXPHOS抑制对胰岛细胞功能的有害作用表明，在大鼠中，会破坏mtDNA复制，转录和OXPHOS功能的链脲佐菌素会导致糖尿病。

Negrier等（1998）报道了一个家庭的一个成员的9.2 kb mtDNA的部分串联三重重复，表现出母亲遗传的糖尿病和与串联重复4.6 kb相关的耳聋。克雷斯曼（1976）曾报道过这个家庭。

MTTL1基因突变

van den Ouweland等人在具有MIDD的荷兰家庭的3代人中（1992）证明了MTTL1基因（3243A-G；590050.0001）中单点突变的共分离。在MELAS综合征患者中最常观察到3243 bp的mtDNA突变（540000）。表型差异的原因尚不清楚。van den Ouweland等人的家人（1992）在保守核苷酸位置8334的tRNA（lys）中发现了第二个mtDNA突变。在75个对照中不存在这种同质突变。由于它存在于1个未受影响的家庭（祖母的姐姐）中，因此它与疾病无关，但可能与tRNA（leu-UUR）突变结合而促进了表型。同一个荷兰人小组（'t Hart et al。，1996）检查了3243突变的异质性水平是否随老化而变化。他们比较了最近采集的外周血和1.5至6年前采集的18个携带这种突变的个体的DNA样本。他们发现这18个人中有17个人的衰老减少了（p = 0.001）。数据表明对携带高水平3243突变的造血细胞的连续选择。因此，哈特等人（1996年）得出结论，如果分析老年人的外周血DNA，则异质性水平可能降至检测水平以下。他们发现口腔粘膜细胞的DNA是一个很好的选择，因为3243突变的异质水平平均比外周血DNA高1.5倍。

Reardon等（1992年）确定了MIDD家族MTTL1基因中的3243A-G突变。在所有3位糖尿病患者和先证者的死后组织中均发现了这种突变。在女性患者的7个后代中也发现了它，但在男性先证者的2个孩子中没有发现。

为了确定致病性mtDNA分子的百分比水平是否由纯粹的随机过程引起，Chinnery等人（1999年）研究了3243A-G点突变的组织分布在一个母亲遗传性糖尿病和耳聋的家庭中的5个成员中。这些个体显示出突变的非随机组织分布，骨骼肌中含量最高，其次是毛囊和颊粘膜，血液中含量最低。计算得出在一个家庭中观察到任何严格等级制度的可能性非常小，这导致作者提出3243A-G突变的分布并非仅由随机过程决定。由于毛囊中的mtDNA突变水平与肌肉中的水平最相似，因此作者建议，毛囊可能是3243A-G突变无创定量的最佳组织。

苏等（1993）和Schulz等（1993）在受影响的个体中确定了3243A-G突变。

Velho等（1996）在5个法国白系谱系的50个测试成员中，有25个检测到mt3243突变。

MTTE基因突变

Vialettes等（1997）等人在成人IDDM和严重肌病的先证者中鉴定出MTTE基因（590025.0001）中的14709T-C突变。该患者还被发现患有亚临床高频听力障碍，提示母亲遗传性糖尿病和耳聋。

MTTK基因突变

龟冈等（1998年）确定了母亲遗传性糖尿病和耳聋患者MTTK基因（590060.0005）的8396A-G突变。