成人多聚葡聚糖体神经病; APBN

成人多聚葡聚糖体疾病；APBD

▼ 描述

成人多聚葡萄糖体神经病是一种迟发型、缓慢进展的疾病，影响中枢和周围神经系统。患者通常在 40 岁后出现认知障碍、锥体性四肢轻瘫、周围神经病变和神经源性膀胱的多种组合。其他表现包括小脑功能障碍和锥体外系体征。该疾病的病理特征是圆形细胞内多聚葡聚糖体在整个神经系统中广泛积累，仅限于神经元和星形细胞过程（Lossos 等人总结，1998）。

▼ 临床特征

罗比塔耶等人（1980）报道了 4 名患有临床和组织病理学异常疾病的患者。其中两人是兄弟姐妹；在案例 4 中，作者称“她是案例 3 的妹妹。” 奇怪的是，案例 3 中的性别没有明确或暗示地给出。临床表现包括进行性下运动神经元和上运动神经元缺陷、腿部明显感觉丧失、神经源性膀胱，以及 4 例中的 2 例出现痴呆。2号尸检显示大量类似淀粉体或拉福拉体的微观体，但仅限于神经元和星形胶质细胞的突起，而不是周核体。在其他 2 名患者的活检中，在腓肠神经轴突内也发现了类似但特别大的物体。除拉福拉病外，多聚葡聚糖体也发生在 IV 型糖原代谢中，在“正常”衰老过程中，四氧嘧啶导致大鼠患糖尿病，以及肌萎缩侧索硬化症（205250）。与 Robitaille 等人的案例类似（1980） Peress 等人报道（1979）和铃木等人（1971）。

洛索斯等人（1991）描述了 2 例通过腓肠神经活检诊断的无关患者。两人都是近亲结婚的后代。他们在临床上表现为迟发性锥体性四肢瘫痪、排尿困难、周围神经病变和轻度认知障碍。磁共振成像显示两人都有广泛的白质异常。洛索斯等人（1991）发现患者多形核白细胞中的分支酶活性约为对照值的 15%，而他们的孩子则显示出 50% 至 60% 的值，这与常染色体隐性遗传病的杂合状态一致。

布鲁诺等人（1993）分析了 2 名患有成人多聚葡萄糖体病的德系犹太人患者以及 1 名非裔美国患者和 3 名具有相同临床和病理特征的白种人患者的肌肉、周围神经和白细胞中的分支酶活性。一名患者为66岁女性，进行性步态障碍13年，尿频和轻度急迫性尿失禁5年。她有周围神经病变的迹象。一名兄弟死于多发性硬化症，但尸检显示成人多聚葡萄糖体疾病，伴有明显的中枢和周围神经系统受累。一名 46 岁的法裔加拿大女性在 8 年内出现进行性步态障碍和尿失禁。所有患者的肌肉标本中分支酶活性均正常。2 名犹太患者的白细胞和周围神经标本的活性均显着降低，而所有非犹太患者的神经组织和白细胞的活性均正常。布鲁诺等人（1993）根据他们对德系犹太患者的经验得出结论，APBD 患者的一个亚组中存在分支酶缺乏，并且 APBD 具有不止一个生化基础。由于肌肉中的酶水平正常，即使在犹太患者中也是如此，因此缺陷是组织特异性的。并且 APBD 具有不止一种生化基础。由于肌肉中的酶水平正常，即使在犹太患者中也是如此，因此缺陷是组织特异性的。并且 APBD 具有不止一种生化基础。由于肌肉中的酶水平正常，即使在犹太患者中也是如此，因此缺陷是组织特异性的。

里法伊等人（1994）报告了一名 56 岁男性的病例，他出现下肢僵硬和无力，并已持续 15 年。他们发现他患有影响皮质和皮质下功能的痴呆症，并且认知缺陷与皮质萎缩和白质异常的 MRI 结果相关。

洛索斯等人（1998）报道了来自 5 个无关犹太家庭的 7 名 APBD 患者：4 名是阿什肯纳兹血统，1 名是阿什肯纳兹和塞法迪祖先的后裔。所有患者均表现出 CNS 和 PNS 受累的体征，包括步态异常、排尿问题、感觉异常和认知障碍。脑部 MRI 显示白质异常，腓肠神经活检显示轴突内多聚葡萄糖体。没有患者患有心肌病或肝功能障碍。所有 7 名患者的白细胞 GBE 活性均检测不到，而在受试儿童中，白细胞 GBE 活性降低至约 50%。

莫切尔等人（2012）回顾了来自 47 个家庭的 50 名 APBD 患者的临床特征，这些患者经基因分析证实或 GBE1 酶缺乏（少于对照的 25%）。大多数患者（73%）是德系犹太人后裔，但也发现了拉丁美洲、太平洋岛民、白种人和柬埔寨背景的患者。几乎所有患者都在 40 岁后出现症状，最常见的是膀胱功能障碍。阳痿也是男性中常见的抱怨。痉挛性截瘫导致的步态困难是第二常见的问题，大约 50% 的患者在 60 年代中期失去了行走能力。大多数患者（94%）的下肢振动感丧失，与复合运动动作电位降低的轴突感觉运动性多发性神经病相关。腓肠神经活检显示轴突内有丰富的多聚葡聚糖体。其他可变的共同特征包括上肢痉挛（12%）、扫视追踪（39%）、缓慢扫视（20%）、直立性低血压（31%）和运动迟缓（14%）。脑和脊髓影像学显示髓质和脊髓萎缩，常伴有脑室扩大、小脑萎缩、胼胝体变薄以及脑室周围和脑干白质病变。几乎一半的患者有轻度注意力和记忆力缺陷。总体而言，患者的中位生存期为 70 年，比一般人群少 8 年。常伴有脑室扩大、小脑萎缩、胼胝体变薄以及脑室周围和脑干白质病变。几乎一半的患者有轻度注意力和记忆力缺陷。总体而言，患者的中位生存期为 70 年，比一般人群少 8 年。常伴有脑室扩大、小脑萎缩、胼胝体变薄以及脑室周围和脑干白质病变。几乎一半的患者有轻度注意力和记忆力缺陷。总体而言，患者的中位生存期为 70 年，比一般人群少 8 年。

▼ 分子遗传学

Lossos 等人在 7 名患有 APBD 的犹太患者中进行了研究（1998）鉴定了 GBE 基因中错义突变的纯合性（Y329S; 607839.0002）。突变杂合的相关家庭成员仅具有部分生化缺陷，从而证明突变等位基因的剂量效应与简单的常染色体隐性遗传一致。作者指出，在一名肝功能正常的 20 岁患者的杂合状态下以及在非进行性 IV 型 GSD 的复合杂合状态下也发现了相同的突变。他们得出的结论是 APBD 是 GSD IV 型的变体。

Ziemssen 等人在患有成人多聚葡萄糖体病的非德系犹太人患者中（2000）鉴定了 GBE1 基因突变的复合杂合性（607839.0004 和 607839.0007），这些突变先前已在 IV 型 GSD 患者中发现。患者 46 ，出现步态障碍、急迫性尿失禁和听力损失。她还患有痉挛性四肢轻瘫、足底伸肌反应和腿部感觉受损。腓肠神经活检显示多聚葡聚糖小体，白细胞GBE活性为正常值的20%。她的 2 个临床上未受影响的女儿均携带一种突变，并表现出中等水平的 GBE 活动（正常水平的 80%）。研究结果证实 APBD 和 GSD IV 是等位基因疾病。

Mochel 等人在 46 名 APBD 患者中发现，其中大部分是德系犹太人后裔（2012）发现了 GBE1 基因的突变。最常见的突变是 Y329S，在 22 名患者中发现纯合状态，在 13 名患者中发现杂合状态。另外八名患者为 Y329S 和另一种致病突变的复合杂合子；3 个相关个体的 E242Q 突变是纯合的。阿克曼等人（2015）对 Mochel 等人报告的一些杂合子患者进行了随访（2012）。Akman 等人在最初发现 Y329S 突变杂合的 16 名德系犹太人后裔患者队列中（2015）发现 3 个是 Y329S 和 L224P（607839.0003）取代的复合杂合子。其余 16 名杂合患者在内含子 15 中携带复杂的深部内含子 del/ins 突变（607839. 0020），导致蛋白质被截短。单倍型分析表明深层内含子突变具有奠基者效应。复合杂合子的平均 GBE 活性为正常值的 8%，而 Y329S 纯合子的平均 GBE 活性为正常值的 18%，但没有明显的表型差异。阿克曼等人（2015）指出，全基因组测序遗漏了深层内含子突变，强调了使用这种方法进行遗传诊断的潜在缺陷。

▼ 动物模型

Akman 等人（2015）发现 GBE1 Y329S 亚等位基因（607839.0002）纯合的转基因小鼠出现肌肉无力、影响后肢的迟发性痉挛性截瘫和过早死亡。病理检查显示糖原和聚葡萄糖在体内各器官进行性积累。该表型让人想起人类的 APBD。