LEBER视神经萎缩；LEBER遗传性视神经病变
Leber视神经萎缩症（也称为Leber遗传性视神经病（LHON））可能是由线粒体基因组（mtDNA）编码的多个基因中的突变引起的。
▼ 说明
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LHON在中年时表现为急性或亚急性中枢视力减退，从而导致中枢性葡萄球菌病和失明。该疾病与mtDNA中的许多错义突变有关，这些错义突变可以自主发挥作用或相互关联导致疾病。18个等位基因变体是MTND6 * LDYT14459A（516006.0002）; MTND4 * LHON11778A（516003.0001）; MTND1 * LHON3460A（516000.0001）; MTND6 * LHON14484C（516006.0001）; MTCYB * LHON15257A（516020.0001）; MTCO3 * LHON9438A（516050.0001）; MTCO3 * LHON9804A（516050.0002）; MTND5 * LHON13730A（516005.0002）; MTND1 * LHON4160C（516000.0002）; MTND2 * LHON5244A（516001.0002）; MTCOI * LHON7444A（516030.0001）; MTND1 * LHON3394C（516000.0004）; MTND5 * LHON13708A（516005.0001）; MTCYB * LHON15812A（516020.0002）; MTND2 * LHON4917G（516001.0001）; MTND1 * LHON4216C（516000.0003）; MTND1 * LHON4136G（516000.0002）; MTATP6 * LHON9101C（516060.0003）; MTND4L * LHON10663C（516004.0002）。表M1 MIM12中汇总了这些变体的前17个。
正如Riordan-Eva和Harding（1995）所指出的那样，尽管在LHON家族中鉴定出的大量mtDNA突变导致每个突变的致病意义混淆，但已经确定在碱基对11778处有3个主要突变（至少90％的家庭中有516003.0001），3460（516000.0001）和14484（516006.0001）。14484突变与良好的视觉预后之间的相关性不仅为受影响的患者提供了希望，而且为进一步研究LHON的发病机理提供了一种途径。
Yu-Wai-Man等（2009年）提供了LHON和常染色体显性视神经萎缩症（OPA1; 165500）的详细综述，重点研究了两种疾病中视网膜神经节细胞对线粒体功能障碍的选择性脆弱性。
▼ 临床特征
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LHON患者出现中年，急性或亚急性，无痛，中枢视力减退，导致中枢性葡萄球菌。神经眼科检查通常可发现乳头周围毛细血管扩张，微血管病变，椎间盘假性水肿和血管曲折。在58％的具有核苷酸对（np）11778突变的患者中观察到了这些特征，偶尔在无症状的母亲亲戚中也观察到了这些特征。据报道，平均发病年龄为27至34，范围为1至70岁。眼睛可以同时或相继受到影响，受影响的平均间隔为2个月左右。每只眼睛的进展范围从突然的完全视力丧失到2年内的逐渐衰退，平均进展时间约为3.7个月。最终的视敏度范围为20/50至无光感知，严重程度较低的突变（参见表M1，MIM12）具有较差的极端结果。因此，最严重的np 11778患者可能没有光感，最严重的np 3460患者可以保持光感，严重的np 15257患者将感觉到手的动作，严重的np 14484患者将能够计数手指。视力恢复的可能性也与突变有关，只有11％的np 11778患者在发病后平均36个月恢复。3460名np患者中有22％在68个月后恢复；15257名患者的28％在16个月后恢复；在16个月后恢复的np 14484患者中有37％（最严重的np 11778患者可能没有光感，最严重的np 3460患者可以保持光感，严重的np 15257患者将感觉到手的动作，严重的np 14484患者将能够计数手指。视力恢复的可能性也与突变有关，只有11％的np 11778患者在发病后平均36个月恢复。在3,460名np患者中，有22％在68个月后恢复；15257名患者的28％在16个月后恢复；在14个月后恢复的np 14484患者中有37％（最严重的np 11778患者可能没有光感，最严重的np 3460患者可以保持光感，严重的np 15257患者将感觉到手的动作，严重的np 14484患者将能够计数手指。视力恢复的可能性也与突变有关，只有11％的np 11778患者在发病后平均36个月恢复。在3,460名np患者中，有22％在68个月后恢复；15257名患者的28％在16个月后恢复；在14个月后恢复的np 14484患者中有37％（视力恢复的可能性也与突变有关，只有11％的np 11778患者在发病后平均36个月恢复。在3,460名np患者中，有22％在68个月后恢复；15257名患者的28％在16个月后恢复；在14个月后恢复的np 14484患者中有37％（视力恢复的可能性也与突变有关，只有11％的np 11778患者在发病后平均36个月恢复。在3,460名np患者中，有22％在68个月后恢复；15257名患者的28％在16个月后恢复；在14个月后恢复的np 14484患者中有37％（纽曼（Newman），1993年；Newman et al。，1991；Norman等，1991。Johns等，1993）。
Cullom等（1993年）发现，根据经典的临床表现，在先前被诊断患有烟草酒精性弱视的12名患者中，有2名检测出LHON突变为阳性，其中11778突变为3460突变。只有少数滥用烟草和酒精的患者会发展出视神经病变，这一事实表明了个体易感性的一个因素（Carroll，1944年）。Cullom等（1993年）提出敏感性可能是LHON相关的线粒体突变的结果。
Sadun等（2004年）报道了来自7代巴西谱系中具有LHON和11778 / haplogroup J突变的96个母系相关个体的192眼眼科检查结果。研究结果表明，环境危险因素（尤其是吸烟）对发展LHON及其临床表达的严重性具有重大影响。但是，吸烟与携带者中检测到的亚临床异常无关。此外，亚临床异常在男性和女性之间平均分布。
曼等（2000年）报道了LHON和11778突变患者的周围性视网膜静脉炎。除了伴有头痛的双侧中枢视力减退外，患者还患有玻璃体炎，血管炎和视神经炎。最初认为她患有多发性硬化症，但实验室研究未能证实该诊断或任何其他引起血管炎的原因。作者得出结论，他们的报告支持LHON是一种具有广泛的基因型特异性表型的神经视网膜病的理论。
Sadun等（2000）研究了2名LHON患者的视神经中的神经纤维光谱。视神经纤维的总耗竭率从95％到99％不等。光镜和电子显微镜显示对应于P细胞的最小轴突优先丢失，较小的视网膜神经节细胞。作者得出结论，LHON患者中P细胞的丢失可能解释了色盲，中枢性暗点和瞳孔光反应得以保留的临床特征。
在对LHON的临床和分子遗传学方面的综述中，Huoponen（2001）指出，乳头状微血管病变从一开始就存在，并随着疾病进展至末期而消失。
Newman-Toker等（2003年）报道了2例LHON患者，这些患者在发病数年后出现视力恶化或视野狭窄。一名17岁时每只眼的视力为20/400的女性患者在8年后出现了进一步的无痛视野丧失。最终的敏锐度是右眼的光线感知和左手4英尺的手指计数。验血显示她有11778 mtDNA突变。另一名患者在35岁时一只眼睛失去了视力。在6个月内，第一只眼睛的视敏度提高到20/40，达到20/200。一年后，第二只眼的视力恶化为手部动作。一个月后，第一只眼睛恶化到20/400。十年来，患者的每只眼睛的恢复缓慢，右侧为20/30，左侧为20/100。在78岁时，每只眼睛的视力下降到20/800。
虽然LHON患者的大脑和眼眶MRI通常正常，但Phillips等人（2003年）描述了2例LHON患者，其中MRI显示视神经异常增强或黑斑扩大。
Barboni等（2005）使用光学相干断层扫描（OCT）研究LHON患者的视网膜神经纤维层（RNFL）厚度。根据OCT数据，RNFL在早期LHON增厚（ELHON，病程短于6个月），而在萎缩性LHON显着变薄（ALHON，病程短于6个月）。视觉恢复后，RNFL可能部分保留在ALHON中。颞部纤维（乳头状瘤束）受影响最严重；在疾病晚期，鼻纤维似乎被部分保留。
Savini等（2005）研究了OCT测量的未受影响的携带LHON突变的携带者的RNFL厚度。他们发现在未受影响的携带者的所有亚组中，颞RNFL纤维都变厚了。这些差异在携带11778突变的患者中达到统计学显着性，而在携带3460突变的患者中仅发现趋势。Savini等（2005年）得出的结论是，他们的发现提供了第一个证据，表明乳头状瘤束优先参与亚临床LHON，并且男性比女性具有更广泛的参与。
回顾Barboni等人的发现（2005）和Savini等（2005），Kerrison（2005）得出结论，LHON不一定是单相性疾病，而是可能表现出潜在的轴突增厚和正常视功能，这可能在临床上明显的视力丧失之前出现，是轴突损伤的急性期，在临床上视力明显丧失。功能，以及某些人的视力自发改善，减少可能性或复发的慢性期。
文图拉等（2007）研究了LHON 11778G-A突变的无症状携带者的色度损失。65％的携带者的protan（303900）和/或deutan（303800）阈值异常；一些阈值较高的人的tritan也升高了（190900）阈值（13％）。男性携带者患有LHON患者典型的色觉减退和红绿色异常状态的重色异常，这也包括tritan阈值的升高。这种主要的小细胞（红绿色）损伤与LHON的组织病理学相容，后者主要影响乳头状瘤束。与男性损失相比，女性损失的发生频率较低且严重。在损失最严重的情况下，妇女有弥散性缺损的情况。文图拉等（2007年）表明激素因素可能在LHON的病理生理学中非常重要。
▼ 其他功能
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LHON患者及其产妇的亲属也据报道表现出多种辅助症状。在某些家庭中已经注意到心脏传导缺陷。在芬兰患者中，包括Wolff-Parkinson-White和Lown-Ganong-Levine在内的预激综合症很常见（Nikoskelainen等，1985）。在具有np 11778突变的非裔美国人家庭中也观察到校正后的QT间隔的延长（Ortiz等，1993）。已经描述了各种次要的神经系统问题，包括反射改变，共济失调和感觉神经病以及骨骼异常。有趣的是，np 11778突变在某些家庭中也与多发性硬化症有关（Harding等，1992；Newman等，1991）。）。在对35个日本LHON家庭的研究中，Mashima等人（1996）发现，与芬兰家庭一样，兴奋前综合症，沃尔夫-帕金森-怀特综合症和劳恩-加农-莱文综合症相对较常见，在mtDNA突变的63个人中有5个人（8％）可见。Nikoskelainen等（1985年）在163芬兰人中有14人（占9％）的线粒体DNA突变中发现了兴奋前综合症。
虽然视力丧失是大多数LHON谱系中具有np 11778，np 3460，np 14484或np 15257突变的主要且通常是唯一的临床表现，但偶尔会有一些个体表现出更为严重的带有神经系统表现的临床疾病。1个瑞典np 11778谱系的先证者在37岁时经历了视神经萎缩，在38岁时经历了更严重的神经系统疾病，包括MRI壳核的双侧病变，震颤，共济失调，后柱功能障碍，肌张力障碍，皮质脊髓束功能障碍和锥体束外刚性。该个体的肌肉活检显示线粒体膜下增生，以及少数表现出线粒体和副晶体包涵体的纤维。这些发现预示了在具有更有害的mtDNA基因型的2个LHON家庭中观察到的广泛临床表现：包含MTND1 * LHON4160C + MTND6 * LHON14484C mtDNA单倍型的澳大利亚血统书和具有MTND6 * LDYT14459A突变的美国西班牙裔家庭（请参阅表M1，MIM12）。澳大利亚的血统谱系对于这两种突变都是同源的，但包括从无症状到视神经萎缩再到严重的神经退行性疾病的个体。在56位产妇的亲戚中，有9位观察到最严重的症状，包括头痛，呕吐，局灶性或全身性癫痫发作，伴有偏瘫的偏瘫症状和脑水肿（严重的神经退行性疾病。在56位产妇的亲戚中，有9位观察到最严重的症状，包括头痛，呕吐，局灶性或全身性癫痫发作，伴有偏瘫的偏瘫症状和脑水肿（严重的神经退行性疾病。在56位产妇的亲戚中，有9位观察到最严重的症状，包括头痛，呕吐，局灶性或全身性癫痫发作，伴有偏瘫的偏瘫症状和脑水肿（华莱士，1970年）。在3例死亡中未发现特定的神经病理学异常，其中1例恢复成年的女性在成人中临床正常，但有4例患病的儿童（Howell等，1991）。该家族的其他神经系统症状包括构音障碍，耳聋，共济失调，震颤，后柱功能障碍，皮质脊髓性状功能障碍和骨骼畸形（Howell等，1991；Wallace，1970）。系谱的一个分支带有一个额外的同质性mtDNA突变MTND1 * LHON4136G，并显示出较温和的临床表现。据推测，该第二突变可降低np 4160和np 14484突变的严重性（Howell等，1991）。
Novotny等报道了美国西班牙裔家庭（1986年）怀有美洲原住民的mtDNA，并且对于MTND6 * LDYT14459A突变具有异质性（Jun等，1994）。家系中的母系亲属范围从正常到成年发作的视神经萎缩，再到伴有双侧纹状体坏死的小儿肌张力障碍。该谱系的一个有趣特征是LHON在较早的世代中占主导地位，而肌张力障碍则在较新的世代中占主导地位。与肌张力障碍和纹状体透明性相关的表型可以被认为是LHON谱的一部分（参见500001）。
Funalot等（2002年）报道了3名不相关的LHON患者，它们在MTND1基因的3460位和MTND6基因的14459和14484位带有mtDNA突变。除视力丧失外，每位患者还出现了类似于Leigh综合征的复杂神经系统综合征（256000）。功能包括凝视麻痹，听力下降，痉挛性共济失调，小脑性共济失调，僵硬，反射亢进以及脑干多个高强度。
Gropman等（2004）报道了一个家庭，其ND6基因具有同质的14459G-A mtDNA突变（516006.0002），并且具有广泛的临床表现。该先证者是一个3岁的女孩，患有关节炎，肌张力障碍，痉挛和轻度脑病，其MRI显示与大脑和全身性乳酸性酸中毒有关的双侧，对称性基底节神经质缺乏。她的母亲堂兄表现出li行和轻度偏瘫，以及类似的MRI表现，表现出轻度的表型。Gropman等（2004年） 研究了该突变的其他家庭成员，发现无症状和有症状的个体具有可变的临床和实验室特征，证实了同质14459G-A mtDNA突变的异质表型，即使在同一家族中也是如此。
Jaros等（2007年）报道了一名39岁重度LHON严重合并症的妇女，在亚急性双侧视力衰竭发作5年后出现了进行性步态和感觉障碍。视觉症状包括视力下降，中央盲孔，视神经萎缩和眼球震颤。她还患有对称的金字塔型下肢无力，反射亢进和远端振动感丧失。脑部MRI显示黑质，脑桥和脊髓背柱对称的高T2信号。意外死亡后，验尸检查显示髓磷脂丢失和上脊髓后柱的巨噬细胞活化以及多个水平的神经变性。分子分析检测到血液和脊髓中存在同质3460G-A突变。她的mtDNA单倍型H和HLA-DR8的状态不能解释严重的表型。
La Morgia等（2008年）报道了来自两个不相关的意大利LHON家族的6个人，分别由ND1和ND4基因突变的发现所证实。所有6个个体均具有眼外功能性肌阵挛复发，并且EEG / EMG研究表明肌阵挛起源于皮层。一个家庭的LHON与精神疾病共隔离。6例患者中有4例有CSF乳酸升高的证据，这在6例无肌阵挛或对照的突变匹配LHON患者中未发现，提示患有肌阵挛的患者的生物能受损更大。线粒体序列分析确定了其他非同义变体，La Morgia等（2008）假设可能在LHON加表型中起作用。
▼ 生化特征
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拉尔森等（1991）观察到所有与LHON相关的突变都是复合体I，III和IV多肽中的错义突变，这表明该疾病是由于呼吸链缺陷引起的。对具有MTND4 * LHON11778A突变的患者的呼吸道复合物I的分析表明，该缺陷可能发生在NADH生成酶与复合物I相互作用的过程中。极谱研究使用NADH连接的底物表明，肌肉线粒体的呼吸速率降低了55％（Larsson等，1991）和淋巴母细胞线粒体呼吸减少77％（Majander等，1991）。在骨骼肌中直接检测NADH：辅酶q10氧化还原酶（Larsson等，1991）和淋巴母细胞线粒体未能检测到缺陷。
对MTND1 * LHON3460A患者的复合物I的研究表明，复合物I活性明显不足。在类淋巴母细胞线粒体（Majander等，1991）和血小板线粒体（Howell等，1991）中，鱼藤酮敏感的NADH：辅酶q10氧化还原酶活性降低约80％。
在澳大利亚的家系中也发现了复合物I缺乏症，其中携带了MTND1 * LHON4160C + MTND6 * LHON14484C mtDNA单倍型。分析血小板的线粒体，NADH：辅酶Q氧化还原酶在4个家庭成员中平均减少了79％，而复合物III和IV没有显示出明显的减少（Parker等，1989）。
Danielson等（2002）研究了LHON突变赋予促凋亡刺激的可能性，并测试了携带最常见和最严重突变（11778和3460）的骨肉瘤来源的杂交细胞对FAS诱导的细胞死亡的敏感性（134637）。他们观察到LHON杂种对FAS依赖的死亡敏感。携带相同的线粒体遗传背景（J单倍型群）但无致病性11778突变的对照细胞比其他对照没有更高的敏感性，这表明LHON致病性突变诱导LHON杂交瘤中依赖FAS的死亡增加。根据几种标准，死亡的类型是凋亡的。
Wong等（2002年）使用神经元前体细胞系NT2产生了混合体，其中含有来自患者LHON突变11778和3460的淋巴母细胞的线粒体。未分化的LHON-NT2突变体细胞与mtDNA / nDNA比例，线粒体膜的亲本细胞控制没有显着差异电位，活性氧（ROS）的产生或还原试剂Alamar蓝的能力。NT2的分化导致突变细胞和对照细胞中神经元的形态，基因表达的神经元特异性模式以及mtDNA / nDNA比率降低了3倍。然而，分化方案产生的LHON细胞比对照组少30％，表明LHON-NT2细胞的增殖潜能降低或细胞死亡增加。Wong等（2002年）推断，LHON基因型可能需要分化的神经元环境才能诱导线粒体ROS升高，这可能是NT2产量降低的原因。他们假设LHON的退化表型可能是线粒体超氧化物增加的结果，这是由LHON突变引起的，可能是由复杂I结构的神经元特异性改变介导的。
Chevrollier等人在源自16名患有遗传性视神经病变的患者的成纤维细胞中，包括LHON，OPA1（165500）或OPA3（165300）（2008年）发现氧化磷酸化的常见偶联缺陷导致ATP合成效率降低。与对照组相比，LHON成纤维细胞的复合物I活性平均降低了39％。OPA1和OPA3成纤维细胞显示正常的复合物I活性，但是复合物IV活性平均降低25％，复合物V活性平均提高60％。与对照相比，所有LHON，OPA1和OPA3成纤维细胞的静息呼吸大约是其两倍，反映了质子泄漏或电子滑移。然而，与对照相比，所有突变细胞系使用的常规呼吸能力比例更高，表明存在补偿机制。能量缺陷在具有其他神经系统症状的患者的成纤维细胞中最为明显。
▼ 分子遗传学
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传统上，LHON被认为是家族性的，但许多人代表孤立的病例。据报道，有家族史的病例中np 11778为43％，np 3460为78％，np 15257为57％，np 14484为65％（Newman等，1991；Np 14484）。Johns等，1993）。这些常见突变的同质家族通常表现出较低的外显率，在np 11778家族中受影响亲戚的百分比为33％至60％，np 3460为14％至40％，np 14484为27％至80％，np 15257从27％到80％。常见突变在欧洲人中也表现出强烈的男性偏见，范围从np 11778的80％到np 3460的33-67％，np 14484的68％和np 15257的75-100％（参见表M1，MIM12）（Newman等，1991; Johns等，1993）。有趣的是，在亚洲，超过90％的LHON患者携带np 11778突变，但只有58％的患者是男性（Mashima等，1993）。
复发风险的估计值在性别之间有所不同，并且在发表的报告之间也有所不同。基于多个家庭的研究表明，男性的复发风险在50％至60％之间，而一项针对男性至50岁的复发风险则为83％。妇女的可比风险为8％至32％。但是，通过分子测试确认的单例家族患病率表明这些值被高估了。以遗传分析为起点，一项澳大利亚研究提出，np 11778突变的男性视力丧失风险为20％，女性为4％（Mackey and Buttery，1992 ; Newman，1993）。
在LHON的家族病例中，所有受影响的个体都通过母体血统而联系在一起，与人类mtDNA的遗传相一致（Giles等，1980；Case和Wallace，1981）。但是，临床表型的不完全外显性掩盖了mtDNA的严格母体遗传，并且欧洲人强烈的男性表达基础（Newman等，1991）常常导致错误的结论，认为该疾病是由X-连锁隐性突变。实际上，大多数（如果不是全部）LHON病例与单独或一起发生的特定mtDNA突变有关。
已提出了十七种mtDNA错义突变对LHON的贡献（见表M1，MIM12），尽管程度不同。通常认为其中五个是“主要”突变，其存在大大增加了失明的可能性。每个疾病突变均由该基因指定，后接星号（*），表型描述符（LDYT表示LHON加肌张力障碍），核苷酸编号和与疾病相关的碱基。按从最高到最低的致病潜力顺序列出，它们是MTND5 * LDYT14459A（Jun等人，1994），MTND4 * LHON11778A（Wallace等人，1988），MTND1 * LHON3460A（Huoponen等人，1991；Howell）等人，1991年），MTND6 * LHON14484C（Johns等人，（1992年，1993年））; Mackey和Howell，1992年；Howell等，1991）和MTCYB * LHON15257A（Brown等，1991；Johns和Neufeld，1991）。另外三个突变也可能是主要的，但需要确认；这些是MTND5 * LHON13730A（Howell等，1993）；MTCO3 * LHON9438A和MTCO3 * LHON9804A（Johns and Neufeld，1993）。在LHON患者中发现了其他9个突变，其频率增加，但通常与这些原发突变之一相关。因此，这些被认为是“二级”突变，可以与一级突变相互作用以增加临床表达的可能性。这些突变中最重要的是MTND5 * LHON13708A（Brown等，1992；约翰斯和伯曼（1991）；MTND1 * LHON3394C（Brown等，1992）; MTCO1 * LHON7444A（Brown等，1992）; MTND1 * LHON4160C（Howell et al。，1991）; 和MTND2 * LHON5244A（Brown等，1992）。
对主要突变的严重程度进行分级的标准包括：（a）轻度仅LHON以及较严重LHON加其他神经系统疾病的临床表现范围；（b）对疾病的特异性是指具有突变的“正常”人群的比例；（c）与特定的mtDNA谱系相关联，更严重的突变可通过选择迅速消除，因此出现在多种不同的单倍型上；（d）与继发性LHON突变同时发生，较严重的突变能够单独导致LHON，而较轻的突变则需要与继发性突变相互作用才能引起疾病；（e）异质性，严重突变反复出现，因此更可能是新近发生的异质性；（f）氨基酸保守，其中更严重的变异体改变了更多的保守氨基酸；（g）外显率较高的突变影响较大比例的产妇亲属；（f）自发恢复，轻度突变更容易导致视觉恢复（华莱士和洛特，1993；Newman et al。，1991；Norman等，1991。Brown等，1992；Huoponen et al。，1993；Hopponen等，1993。Johns等，1993）。
MTND6 * LDYT14459A突变（516006.0002）导致最严重的表型（请参见表M1，MIM12）。由Jun等人确定（1994年）在Novotny等人报道的大型西班牙裔家庭中（1986）表现出多种临床表现，包括正常的，迟发性视神经萎缩，早发性肌张力障碍伴有双侧基底神经节变性（500001）。这种由G到A的过渡是一种新突变，发生在美国原住民单倍群D mtDNA背景上。在38个相关mtDNA单倍型中，也没有在代表主要种族的310个对照mtDNA中发现。该突变在某些与母亲相关的家庭成员中是异质的，并将MTND6中第72位的中度保守的丙氨酸转化为缬氨酸。在所有哺乳动物，爪蟾和海胆中都在这个位置发现了丙氨酸，而在所有其他已检查的物种中都存在丝氨酸。当突变接近同质时，外显率很高，其中48％的母亲亲属表现出小儿肌张力障碍，10％的LHON和3％的LHON加肌张力障碍（Novotny等，1986；Wallace等，1985）（见表M1）。 ，MIM12）。
LHON的下一个最严重突变和最常见原因是MTND4 * LHON11778A（516003.0001）。它占欧洲病例的50％以上，占亚洲病例的95％，但在对照中尚未发现（Wallace等，1988；Newman等，1991）。多数具有这种突变的个体表现为LHON（Newman et al。，1991），其中1名患者在37岁时出现中心视力丧失，并在38岁时出现双侧基底神经节病变相关的小脑-上锥体束震颤和左侧僵硬（Larsson等，1991）。该突变已在不同的mtDNA谱系中反复出现（Singh等，1989），并偶尔与其他LHON突变一起发现（Huoponen等，1993）。它经常是异质的（Lott等，1990），将高度保守的精氨酸转化为组氨酸，男性中的渗透率约为82％，自发恢复率仅为4％（见表M1，MIM11）（Newman等。 ，1991；Wallace和Lott，1993；Johns等，1993）。
MTND1 * LHON3460A（516000.0001）突变约占欧洲LHON的35％，在对照中尚未发现（Huoponen等，1991；Howell等，1991）。已在多个mtDNA谱系中观察到，偶尔与其他LHON突变并发，通常是同质的，将中等保守的丙氨酸变为苏氨酸，在69％的男性中表达，并且具有22％的自发恢复率（请参见表M1，MIM12）（Howell等，1991；Howell等，1992；Huoponen等，1991；Huoponen等，1993；Johns等，1993）。
第四个主要突变是MTND6 * LHON14484C（516006.0001）。此突变约占欧洲LHON患者的20％，尚未在250个对照中观察到（Johns等，1992），通常与特定的mtDNA谱系相关，通常与MTND5 * LHON13708A，MTCYB * LHON15257A或MTND1 * LHON3394C。它在每种情况下都是同质的，但只有一种（Mackey和Howell，1992年），将弱保守的蛋氨酸变为缬氨酸，男性的渗透率为82％，视觉恢复率为37％（参见表M1，MIM12）（Johns等，1993）。
最轻的一级突变是MTCYB * LHON15257A（516020.0001）。在大约15％的LHON患者和0.3％的普通人群中发现了这一点（Brown等，1992）。除1例外，其他所有病例均在同一mtDNA谱系中观察到该突变，通常与MTND5 * LHON13708A和MTND6 * LHON14484C突变一起出现（Howell等，1993）。这种突变始终是同质的，将高度保守的天冬氨酸改变为天冬酰胺，男性的渗透率为72％，视觉恢复的可能性为28％（见表M1，MIM12）（Johns等，1993）。
特别注意的五个次级突变是MTND5 * LHON13708A，MTND1 * LHON3394C，MTCO1 * LHON7444A，MTND2 * LHON5244A和MTND1 * LHON4160C。前3个突变始终是同质的，发生在容易发生LHON的特定mtDNA谱系上。MTND5 * LHON13708A突变将中度保守的丙氨酸变为苏氨酸，并经常与MTND6 * LHON14484C，MTCYB * LHON15257A和MTND1 * LHON3394C突变相关，并在约15％的患者和4％的对照中发现（Brown等人）等人，1992；Johns和Berman，1991）。MTND1 * LHON3394C突变将高度保守的酪氨酸变为组氨酸，在法裔加拿大人中通常与MTND6 * LHON14484C相关，并且在总人口中也发现了1％（Brown等，1992 ;Johns等，1992）。MTCOI * LHON7444A突变将MTCOI的终止密码子转换为赖氨酸。这使多肽扩展了3个带电荷的氨基酸，改变了蛋白质的电泳迁移率，并使细胞色素c氧化酶的比活性降低了35％。在大约9％的患者中发现了这种突变，在普通人群中也发现了这种突变（请参见表M1，MIM12）（Brown等，1992）。
已在各个家族中观察到MTND1 * LHON4160C和MTND2 * LHON5244A突变，它们似乎是相对较新的突变。MTND1 * LHON4160C将高度保守的亮氨酸转化为脯氨酸，并与MTND6 * LHON14484C突变相关（Howell等，1991）。这种组合与超过80％的家庭成员的弱视以及许多人的神经退行性疾病有关。该家族的一个分支还带有MTND1 * LHON4136G突变，该突变已被提出以减轻某些症状（Wallace，1970；Howell等，1991）。MTND2 * LHON5244A突变发生在MTND6 * LHON14484C + MTCYB * LHON15257A单倍型上。它把高度保守的甘氨酸变成了丝氨酸（Brown等，1992），并且可能是导致该患者疾病的重要因素。
其余的LHON突变意义不明确。MTCYB * LHON15812A突变将中度保守的缬氨酸转化为蛋氨酸，并在特定mtDNA谱系中与MTND6 * LHON14484C和MTCYB * LHON15257A突变一致发现（Brown等，1992）。在LHON患者中，MTND1 * LHON4216C和MTND2 * LHON4917G突变分别改变了较差的氨基酸和高度保守的氨基酸，并且出现频率较高（Johns和Berman，1991）。
Chinnery等（2001年）描述了2个LHON谱系，它们在14ND位点的MTND6基因内具有相同的新点突变。该突变在两个家族中都是异质的，线粒体基因组的测序证实该突变在2个孤立的场合出现。蛋白质模型研究表明，导致LHON的MTND6基因中的7个已知突变非常靠近疏水性裂缝或囊袋。作者得出结论，这是线粒体呼吸链亚基内特定结构域与特定疾病表型之间关系的第一个证据。他们建议在所有临床LHON患者中对MTND6基因进行测序，这些患者在碱基对11778（MTND4），3460（MTND1）或14484（MTND6）处没有3个主要LHON突变之一。
Fauser等（2002年）对14例具有典型临床特征但没有原发性mtDNA突变的LHON患者的完整线粒体DNA进行了测序。结果表明，常规筛查中应包括np 15257处的突变，以及LHON突变的热点ND6基因（516006）。Fauser等（2002年）建议，在np 4216和np 13708处筛选继发的LHON突变也可能有助于诊断LHON，因为这些改变似乎会改变LHON突变的表达。
欧洲人对LHON的男性偏见和不完全的外露导致了这样一个假说：当两个因素同时发生时，失明会导致失明，这是母亲遗传的mtDNA突变和X连锁的隐性突变（308905）。在基于该假设的模型中，女性的外the率估计为0.11 +/- 0.02，X连锁基因的频率估计为0.08（Bu和Rotter，1991）。该模型的支持来自X染色体连锁研究，揭示了LHON敏感性与DXS7染色体标记之间的连锁，LOD得分为2.32（Vilkki等，1991）。然而，这种联系还没有被其他研究小组所证实（Chen et al。，1989；Chen and Denton，1991；Chen and Denton，1991；Chen and Denton，1991；Chen and Denton，1991）。Carvalho et al。，1992；Norman等。Sweeney等，1992）。
Oostra等（1994）等人描述了属于29个家庭的334名LHON患者中7种不同mtDNA突变的分布以及相关的临床发现。仅在15、2和9个家族中发现了仅在LHON中核苷酸位置11778、3460和14484上描述的突变。在3个家庭中，没有发现这些突变。LHON中以及在核苷酸位置15257、13708、4917和4216的对照中分别描述了1、10、3和12个家族中的突变。在大多数家庭中发现了mtDNA突变的组合。在仅发现11778个突变的11个家庭中，受影响的男性的平均发病年龄为29.2，平均视觉结果为0.113。在具有其他突变的患者群体中的观察表明，临床严重程度取决于线粒体基因型。
Mackey等（1996）对居住在澳大利亚，新西兰，英国（包括爱尔兰），荷兰，丹麦和芬兰的北欧起源的159个LHON家庭进行了筛选。这些谱系包括12,000多名与母亲相关的个体和1,500多名受影响的个体。在159个家族中，有153个（97％）在核苷酸3460（159个LHON家族的13％），11778（69％）或14484（14％）的核苷酸中发现了3个先前鉴定的主要LHON突变中的1个。在其他家族中未发现主要突变。15257个LHON家族中有6个发生了15257突变。但是，在每种情况下，它都与3个已建立的LHON突变之一相关：11778个（78个家族中的4个），3460个（14个家族中的1个）和14484个（23个家族中的1个）。由于它不是孤立于已建立的主要LHON突变中而发生的，
刘等（2011）研究了6个汉族家庭中LHON的分子发病机制，其中86个母系亲属中的9个（男6女/ 3女）表现出不同的严重程度和视神经病变的发病年龄。平均发病年龄为20岁。对这些家族中的mtDNA进行分子分析，鉴定出同源的ND5 12338T-C突变（516005.0011）和属于亚洲单倍型F2的一组独特变体。12338T-C突变存在于6个家系的母系中，而在178个中国对照中则没有。
▼ 人口遗传学
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Carelli等（2006年）评估了在意大利被顺序诊断出的87例LHON指数病例的mtDNA，包括一个超大的巴西意大利裔家庭。结果表明，在受影响的意大利家庭中，大多数LHON突变是由于孤立的突变事件引起的。只有7对家庭和3个三胞胎家庭显示相同的单倍型。因此，该研究证实了LHON突变11778 / ND4（516003.0001）与单倍群J1和J2和14484 / ND6 的优先关联（516006.0001）单倍型为J1的人）并非归因于创始人事件，而是真正的mtDNA背景效应。在11778 / ND4突变的情况下，mtDNA背景的作用缩小到了子片段J1c和J2b，这两个片段都有趣地包含了细胞色素b中氨基酸变化的独特组合（516020）。Carelli等（2006年）重新调查了具有相同单倍型的家庭的家谱，并能够将3对家庭（包括巴西家庭和意大利家庭）重新连接到扩展的谱系中。对巴西家族中两个异质性的控制区位点的调查显示，大多数情况下是三质性的，但没有证据表明在mtDNA重组的情况下会出现四质性。
Qu等人在3代中国家庭的受影响成员中表现出较高的外露率和LHON导致的视力障碍表达（2006年）确定了同质性11778G-A突变，以及一个新的次级同质性突变4435A-G，属于亚洲人单倍体D5。
Hudson等人在一项欧洲多中心研究中对来自159个不同家庭的3613名LHON患者进行了研究（2007年）发现了证据，表明3种最常见的mtDNA突变的临床表现受mtDNA单倍型组的影响。当单倍型亚群J2和J1中分别存在11778G-A或14484T-C突变时，以及单倍型K中发生3460G-A突变时，视力衰竭的风险更大。 H型单倍体上存在11778G-A时降低（OR = 0.79）。
通过检查基于人口的研究（1970-2004）的数据，Puomila等人（2007年）估计，芬兰LHON的患病率为50,000分之一，而9,000 Finns中的1分是3个LHON原发突变（MTND4、11778G-A，MTND1、3460G-A和MTND6、14484T）中的1个的携带者-C）。
Spruijt等（2006年）调查了荷兰人群中3个主要LHON突变的基因型/表型相关性。他们发现特定的mtDNA突变不影响疾病的渗透率（男性受试者为50％；女性受试者为10-20％）。无论疾病发作的急性程度如何，超过50％的MTND6 14484C突变患者均表现出部分视力恢复，而仅22％的MTND4 11778A携带者和15.4％的MTND1 3460A携带者得以恢复。在发病后的第一年内没有恢复，在四年后很少见。通常，LHON的发作非常严重，但在11778A携带者和儿童中可能会逐渐发作。Spruijt等（2006年） 得出结论，LHON基因型影响视力的恢复和疾病的发作，但与年龄，发病的急性程度或性别无关。
通过研究来自182个中国家庭（包括柬埔寨的1个家庭）的1859名具有MTND4 11778G-A突变（516003.0001）的LHON的渗透性，Ji等人（2008年）发现线粒体单倍体组M7b1-prime-2与视力丧失的风险增加有关，而M8a单倍体组与视力丧失的风险减少有关。进一步的序列分析表明，M7b1-prime-2效应归因于MTND5基因的变异，而M8a效应归因于MTATP6基因的变异。
▼ 遗传
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线粒体DNA点突变仅由母体遗传（非孟德尔遗传）。
今井和森胁（1936）提出，LHON可能在细胞质传输，再由罗尼（阐明一个假设1944，1945）。Wallace（1970）描述了一个大的澳大利亚血统，其中母亲遗传了黑沉病和神经系统疾病，这使他暗示该疾病是由胞质慢病毒遗传的（Wallace，1970）。这些和相关的历史研究由Erickson（1972）总结，他得出结论LHON是母亲遗传的。
Wallace及其同事证明了人类mtDNA是母体遗传的，并建议母婴遗传的疾病可能是由于mtDNA突变引起的（Giles等，1980；Case and Wallace，1981）。Egger和Wilson（1983）阐述了这一假设。Nikoskelainen等人进一步证明了LHON的母源遗传（1984年，1987年），谁强调一个可能的线粒体DNA的病因。华莱士等人证实了这一假设（1988年），他们证明了大多数LHON家族在MTND4 * LHON11778A处都具有相同的mtDNA突变，而与mtDNA序列的背景无关（Singh等，1989）。
Oostra等（1997年）描述了2个LHON谱系，它们在性别，发病年龄，受影响的眼睛之间的间隔，疾病的进程，伴随的疾病，其他测试结果，最终的视敏度和/或mtDNA分析结果方面具有非典型性。此外，家谱没有暗示母亲的继承权。一个谱系通过一个不受影响的承运人有一个受影响的祖母和孙女；所有3代中的女性都有11778突变。在第二个家谱中，一个祖父和一个孙子通过他的一个女儿受到影响，并携带11778个突变；受影响的祖母和未受影响的女儿也携带了11778突变，这表明孙子继承了他母亲的突变。
不完全渗透
现在，虽然mtDNA突变解释了LHON的母源遗传，但白种人表达的不完全外显力和男性偏见仍然令人困惑。一种假设是LHON的表达是mtDNA突变与X连锁隐性等位基因的产物（Bu和Rotter，1991）。DXS7 X染色体标记与LHON共分离的报道支持了这一假设（Vilkki等，1991，请参见308905），尽管其他研究尚未证实（Chen等，1989；Chen和1989）。Denton，1991；Carvalho等，1992；Sweeney等，1992）。
还假设环境影响在LHON表达中起作用。重吸烟被建议将是由威尔逊（一种可能的因素1963，1965）这一想法推广到氰化物中毒其中用于遗传的原因没有充分解毒到硫氰酸酯，和（Adams等人，1966。 ; 威尔逊，1965）。该假设被扩展为提出若丹红酶（180370）缺乏可能导致LHON（Cagianut等，1981），但尚未完全证明罗丹丹酶缺乏在LHON患者中（Whitehouse等，1989）。最近，在一些LHON患者中再次发现大量吸烟（Cullom等，1993）。）。
Kirkman等在一项大型的多中心流行病学研究中，对125个LHON家谱中的196个受影响和206个未受影响的突变携带者进行了遗传分析（2009年）发现视力丧失与吸烟之间存在强烈而一致的联系，而与性别和酒精摄入量无关，导致吸烟男性的临床外在率为93％。饮酒有增加视力衰竭的趋势，但只有大量摄入才有。基于这些发现，柯克曼等（2009年）得出结论，应强烈建议LHON mtDNA突变的无症状携带者不要吸烟并适度饮酒。
解释男性偏见的最终假设可能是LHON受到雄激素的激素影响。在一个轶事中，雄激素治疗后，MTND4 * LHON11778A突变的异质载体经历了严重的视力丧失（Wallace和Lott，未公开数据；Newman等，1991）。
▼ 测绘
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等位基因变体对应到线粒体DNA中的特定核苷酸。
▼ 诊断
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视神经萎缩; 参见表型描述（上）。
▼ 临床管理
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参见表型描述（上）。尚未发现经过证实的治疗剂。
▼ 基因疗法
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Guy等（2002年）发现，与野生型细胞相比，在50％的LHON病例中发现的含有G11778A突变的杂交细胞（516003.0001）显示出复杂的I依赖性ATP合成速率降低了60％。使用“异位表达”技术，其中线粒体基因在细胞核中表达，然后蛋白质产物被导入回到线粒体中，Guy等（2002）将融合的ND4亚基基因转染到含有G11778A突变的杂种中。对于异位转染的细胞，3天后的混合细胞存活率提高了3倍，并且这些细胞显示出复杂的I依赖性ATP合成速率提高了3倍，达到了与正常杂交细胞无法区分的水平。Guy等（2002年） 提示这种对严重氧化磷酸化缺乏症的挽救有望为线粒体疾病基因治疗的发展提供希望。
Qi等（2007年）探索了LHON的治疗范例。他们增强了线粒体抗氧化剂防御能力，以挽救具有mtDNA中G11778A突变的细胞。含有人线粒体超氧化物歧化酶（SOD2; 147460）基因的腺相关病毒（AAV）载体相对于对照提高了LHON细胞的存活率。Qi等（2007年）得出的结论是，针对线粒体氧化应激的保护作用可能对LHON的治疗有用，而抗氧化剂基因的基因治疗可能会保护LHON的患者免于视力丧失。
▼ 历史
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LHON以德国眼科医生Theodor Leber（1840-1917）（发音为LAY-ber）命名，并在1800年代后期被确认为家族性神经眼科疾病（Leber，1871 ; von Graefe，1858）。随后，从欧洲，北美，亚洲和澳大利亚报道了许多受影响的家系（Carroll和Mastaglia，1979；de Weerdt 和Went，1971；Hiida等，1991；Livingstone等，1980；Lundsgaard，1944；Mackey and Buttery，1992；Morlet，1921；Muller-Jensen等人，1978；Nakamura等人，1992；Newman等人，1991；Nakamura等人，1992。Newman et al。，1991；Norman等，1991。Nikoskelainen et al。，1987 ; Plauchu等人，1976；Seedorff，1968年；Seedorff，1985；范·塞纳斯（van Senus），1963年；瓦登堡（Waardenburg），1924年；华莱士，1970年；Went，1972）。早期研究的主要重点是阐明LHON的遗传方式。该疾病遗传的令人困惑的特征包括排他性母系遗传和偏爱男性。人们已经考虑了大多数形式的遗传和表观遗传传递以及环境因素（Adams等，1966；Cagianut等，1981；Australia等人，1966）。埃里克森（Erickson），1972年；Nikoskelainen，1984；范·塞纳斯（van Senus），1963年；华莱士，1970年；Whitehouse等，1989；威尔逊（1963年，1965年））。
▼ 动物模型
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为了开发用于研究视神经氧化损伤的动物模型系统，Qi等（2003）设计了锤头状核酶来降解超氧化物歧化酶-2（SOD2; 147460）mRNA，从而降低针对活性氧（ROS）的线粒体防御能力。在体外分析了几种潜在的核酶。将具有最佳动力学特性的一种克隆到重组腺相关病毒（rAAV）载体中，以便在细胞和动物中进行传递和测试。然后将rAAV核酶注射入DBA / 1J小鼠的眼睛，并通过眼组织病理学检查评估对视神经的作用。表达AAV的核酶将SOD2 mRNA和蛋白质水平降低了多达85％，增加了细胞超氧化物歧化，降低了线粒体膜电位，并最终导致细胞凋亡而导致细胞死亡，但并未显着改变复合物I和III的活性。最常见的LHON突变（G11778A; 516003.0001），尽管ATP合成明显减少。当在小鼠的眼睛中接种时，表达AAV的核酶导致视神经和视网膜神经节细胞中轴突和髓磷脂的丢失，这是LHON患者尸检时视神经的标志。小鼠模型的视神经病变与LHON患者的组织病理学的惊人相似性证明，ROS支持LHON发病的关键因素。
Qi等（2007）描述了野生型ND4基因在小鼠视觉系统中的表达，并通过递送突变型人ND4基因的核编码版本（R340H）产生了Leber遗传性视神经病变的小鼠模型。突变体ND4破坏了线粒体的细胞结构，ROS升高，诱导了视神经乳头肿胀并诱导了细胞凋亡，视网膜中的神经节细胞及其包括视神经的轴突逐渐消亡。相比之下，野生型ND4亚基在小鼠中的眼部表达似乎是安全的，这表明它可能对LHON患者的治疗有用。
为了创建LHON的动物模型，Ellouze等人（2008年）通过体内电穿孔将携带11778G-A突变（516003.0001）的人ND4基因引入了大鼠的眼睛，占11％的LHON病例。该治疗诱导了视网膜神经节细胞的变性，在治疗后的眼睛中视网膜神经节细胞的变性比对照眼中的少40％。在原代细胞培养中也证实了这种有害作用，其中RGC存活和神经突生长均受到损害。重要的是，RGC丢失显然与视觉性能下降有关。随后的野生型ND4电穿孔可防止RGC丢失和视觉功能受损。Ellouze等（2008年） 结论是，他们的数据提供了原则上的证据，即优化的异位表达可以有效治疗LHON，并为其他破坏性线粒体疾病的临床研究开辟了道路。
