TLC 域包含蛋白 3B; TLCD3B

序列相似度57的家庭，成员B；FAM57B

HGNC 批准的基因符号：TLCD3B

细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:30,024,425-30,053,025（来自 NCBI）

▼ 描述

TLCD3B 基因编码人类视网膜中表达最高的神经酰胺合酶。它合成 C16、C18 和 C20 神经酰胺（Bertrand 等人，2021）。

▼ 克隆与表达

山下菅原等人（2013）克隆了小鼠 Fam57b 的 3 个剪接变体，它们由不同的启动子表达。变体 1 和 2 编码具有 275 个氨基酸的蛋白质，但它们的前 42 个氨基酸不同。变体 3 编码推导的 225 个氨基酸蛋白，相对于亚型 1 和 2，其 N 端截短。所有 3 个亚型均包含 Tram（参见 605190）-Lag1（参见 606919）-CLN8（607837）（TLC）结构域。同工型 1 和 2 有 6 个跨膜结构域，同工型 3 有 5 个跨膜结构域。定量 RT-PCR 检测到小鼠组织中 Fam57b 变体的可变表达。变体1在脑中高表达，变体2在睾丸中高表达，在白色脂肪组织中表达低得多，而变体3在睾丸中弱表达。异构体 1 定位于高尔基体，

伯特兰等人（2021）基于 RNA-seq 数据分析了 18 个不同人体组织中神经酰胺合酶基因 TLCD3A（611627）、TLCD3B 和 CERS（例如 CERS4、615334）的基因表达。TLCD3B在成人视网膜中表现出高表达，在黄斑中的表达高于周边。观察到不同组织中 CERS 的差异表达。作者指出，尽管 NCBI RefSeq 数据库中注释了 3 个 TLCD3B 同工型，但正常人视网膜的 RNA 测序显示，同工型 1 是视网膜中的主要同工型。与在人类中观察到的表达结果一致，Tlcd3b 染色揭示了小鼠神经视网膜所有层中普遍存在的表达。作者认为 TLCD3B 可能在成人视网膜中发挥重要作用。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据 FAM57B 序列（GenBank AL136777）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 FAM57B 基因对应到染色体 16p11.2。

▼ 基因功能

Yamashita-Sugahara 等人（2013）观察到脂肪细胞分化过程中小鼠 ST2 和 3T3L1 细胞中所有 3 个 Fam57b 变体的表达上调。Pparg（601487）是脂肪细胞分化的主要调节因子，通过其启动子区域的 PPARG 响应元件（PPRE）直接上调 Fam57b 变体 2 的表达。ST2 细胞中小鼠 Fam57b 变体 1 和 2 的过度表达抑制脂肪生成并增加总神经酰胺含量。Fam57b 变体 3 的过度表达几乎没有影响。Fam57b 亚型对神经酰胺具有独特的作用，亚型 1 略微增加了 C18- 和 C20- 神经酰胺的细胞含量，亚型 2 显着增加了 C16-、C18- 和 C20- 神经酰胺的含量。同工型 3 对神经酰胺合成的影响极小。

▼ 分子遗传学

Bertrand 等人在来自 3 个家族的 4 名锥杆营养不良患者（CORD22；619531）中进行了研究（2021）鉴定了 TLCD3B 基因突变的纯合性：在 2 个巴西家族中与疾病完全分离的错义突变（G56S；615175.0001），以及在英国男性中发生的移码突变（615175.0002）。功能分析未见报道。

▼ 动物模型

伯特兰等人（2021）生成了 Tlcd3b 敲除小鼠，指出尽管 Tlcd3b 在睾丸中高表达，但敲除雄性小鼠具有生育能力。视网膜电图（ERG）显示，与对照组相比，7 个月大的基因敲除小鼠的暗视和明视 b 波振幅降低。然而，暗视 a 波 ERG 显示基因敲除小鼠中视杆细胞光感受器的正常反应，表明视杆细胞受体活性基本正常。在最大刺激强度下观察到暗位 b 波活动减少 25%，作者将其归因于突变小鼠中光转导后或双极细胞水平发生的功能障碍。与对照小鼠相比，突变小鼠的明视 ERG 显示最大刺激强度下的 b 波振幅降低了 40%，表明视锥细胞功能失调。视网膜横截面的苏木精和伊红染色显示，与年龄匹配的对照相比，外核层（ONL）厚度和细胞核数量减少了约 20%。杆状双极细胞的特异性染色显示细胞数量或形态没有显着变化；然而，作者指出，ONL 厚度的减少水平表明视杆光感受器的退化，而 ERG 尚未检测到这种退化。此外，视锥细胞特异性染色显示，与野生型视网膜相比，突变型视网膜的内段和外段中的视锥细胞数量减少。定量表明突变视网膜中视锥细胞损失了 30%，其中背颞、腹鼻和腹颞区域损失显着。作者指出，ONL 厚度的减少水平表明视杆光感受器的退化，而 ERG 尚未检测到这种退化。此外，视锥细胞特异性染色显示，与野生型视网膜相比，突变型视网膜的内段和外段中的视锥细胞数量减少。定量表明突变视网膜中视锥细胞损失了 30%，其中背颞、腹鼻和腹颞区域损失显着。作者指出，ONL 厚度的减少水平表明视杆光感受器的退化，而 ERG 尚未检测到这种退化。此外，视锥细胞特异性染色显示，与野生型视网膜相比，突变型视网膜的内段和外段中的视锥细胞数量减少。定量表明突变视网膜中视锥细胞损失了 30%，其中背颞、腹鼻和腹颞区域损失显着。

▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：

.0001 锥杆营养不良 22
TLCD3B、GLY56SER
在巴西姐妹和兄弟（A 家庭）和一名无关的巴西男子（B 家庭）中患有锥杆营养不良（CORD22；619531），Bertrand 等人（2021）鉴定了 c.166G-A 转换（c.166G-A, NM_031478.5）的纯合性，导致跨膜 TLC 结构域内高度保守的残基处发生 gly56 至 Ser（G56S）取代。该突变与巴西家庭中的疾病完全分离，这两个家庭都来自米纳斯吉拉斯州。单倍型分析与从创始者染色体区域遗传的变异一致。该变体在 gnomAD 数据库中的出现频率非常低（7.995 x 10（-6）），仅识别出 2 个杂合个体。

.0002 锥杆营养不良 22
TLCD3B，1-BP DEL，234G
对于一名患有锥杆营养不良（CORD22；619531）的 57 岁英国男性（C 族；GC18125），Bertrand 等人（2021）鉴定了 TLCD3B 基因外显子 3 中 1 bp 缺失（c.234delG, NM_031478.5）的纯合性，导致预计会导致提前终止密码子（Gln79AsnfsTer43）的移码。没有报告家庭中存在种族隔离，但在 gnomAD 数据库中未发现该变异。