线粒体肌病、脑病、乳酸症和中风发作
MELAS综合征包括线粒体肌病，脑病，乳酸性酸中毒和中风样发作，是遗传上异质的线粒体疾病，具有可变的临床表型。该疾病伴有中枢神经系统受累的特征，包括癫痫发作，偏瘫，偏瘫，皮层失明和发作性呕吐（Pavlakis等，1984；Montagna等，1988）。
其他线粒体脑脊髓病包括Leigh综合征（LS; 256000），Kearns-Sayre综合征（KSS; 530000），MERRF综合征（545000）和Leber视神经萎缩（535000）。
MELAS综合征可能是由多个基因的突变引起的，包括MTTL1（590050），MTTQ（590030），MTTH（590040），MTTK（590060），MTTC（590020），MTTS1（590080），MTND1（516000），MTND5（516005），MTND6（516006），和MTTS2（590085）。引起MELAS的最常见突变是MTTL1基因中的c.3243A-G跃迁（590050.0001）（Malfatti等人，2013年摘要）。
▼ 临床特征
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后藤等（1992年）对21位男性和19位女性的MELAS进行了研究，以表征与MTTL1基因（590050.0001）中3243A-G转变有关的临床特征以及生化和肌肉活检结果。最常见的症状是发作性突然头痛，伴有呕吐和抽搐，这在80％的病例中影响5至15岁的患者。他们在40例患者中的32例中证实了mtDNA突变，但得出结论，有或没有突变的患者之间没有临床或病理学差异。
Latkany等（1999年）报道了由3243A-G MTTL1突变引起的4例MELAS综合征家庭成员的眼部检查结果（590050.0001）。发现包括眼肌麻痹，神经感觉性耳聋，明视和暗视视网膜电图b波振幅降低，肌病和黄斑视网膜色素上皮萎缩。
De Quick等（1991年）描述了2个姐妹的MELAS综合征，母亲的详细检查包括肌肉活检是正常的，但父亲在EMG上表现出肌病性模式，肌肉活检表现出参差不齐的红色纤维。父亲的巧合还是真正的遗传尚不清楚。
在偶发的MELAS综合征病例中，Ravn等人（2001）确定了ND6基因的异质性突变（14453G-A; 516006.0005）。该患者是一个7岁的女孩，她的正常发育一直持续到2岁。在2到3岁之间，她有呕吐发作，随后出现酮症酸中毒。她发展为肌阵挛性癫痫，全身无力和共济失调伴间歇性肌张力障碍。磁共振扫描显示两个半球均出现小脑发育不全和多发梗塞。肌肉活检在电子显微镜下发现脂质存储性肌病，线粒体正常。该患者发作嗜睡，乳酸性酸中毒和交替性轻瘫。眼科检查未发现视神经萎缩的迹象，但取消了视觉诱发电位（VEP）。母亲健康，没有线粒体疾病史。患者的线粒体酶分析显示肌肉中复合物I的活性降低。除D环的一部分外，对整个mtDNA进行测序，发现患者肌肉中mtDNA的82％和血液中的78％的14453G-A突变具有异质性。在母亲的血液或50个健康对照中均未检测到该突变。除了14453G-A突变，Ravn等（2001）确定了2个其他同质突变在MTTA基因（它们的患者，5628T-C的线粒体DNA 590000）和13535A-G在MTND5基因（516005），这可能对所观察到的减少的复合物I的活性贡献和患者的严重表型。
Bataillard等（2001年）报道了一个非典型的MELAS综合征病例，该病例与MTTQ基因的4332G-A突变有关（590030.0003）。该患者是一名47岁的男性，自20岁起患有感音神经性耳聋，在没有心血管疾病的情况下出现急性中风。尽管MELAS不典型发作晚，且一些神经影像学表现不典型，但严重缺乏纤维的情况下，基底节广泛钙化，肌肉COX活性降低。患者的肌肉mtDNA分子中有81％存在4332G-A突变，而该患者的mtDNA血液和皮肤细胞中没有这种突变。在他的母亲和兄弟的mtDNA血细胞或300个对照中未发现该突变。作者强调了MELAS综合征的遗传异质性。
Zeviani等人在3代撒丁岛的几个受影响成员中，有一个以MERRF和MELAS为特征的母系遗传综合症（1993）鉴定了MTTK基因的突变（590060.0002）。肌肉中突变mtDNA的相对数量与临床表现的严重程度相关。临床特征包括肌阵挛性癫痫，神经性耳聋，共济失调和中风样发作。
Nakamura等人在患有MERRF / MELAS重叠综合征的母女中（1995）确定了MTTS1基因的异质性突变（590080.0001）。在他们的研究中，先证者是一名智障的26岁女性，自15岁起就患有癫痫发作。在20岁时，出现了MERRF综合征的明显症状，包括肌阵挛性癫痫发作，全身性强直-阵挛性癫痫发作和阵发性听力障碍。她还表现出精神退化，肌肉萎缩无力和躯干共济失调。血液和脑脊液中的乳酸水平均升高。脑部CT扫描显示脑萎缩和基底节的双侧钙化。肌肉活检显示许多参差不齐的红色纤维和异常的线粒体，并带有同心cr。母亲是一名55岁的妇女，自37岁起就患有肌阵挛性抽搐，并普遍发作。她47，患有中度痴呆症。肌肉无力和共济失调不明显。脑部CT扫描显示基底神经节钙化和双侧枕叶萎缩。在55岁时，她在普遍性发作后发展为失明，随后卧床不起，并严重痴呆；该表型提示与MELAS综合征相符的中风样发作。
Melone等（2004年）报道了一个20岁的男子，他突然发生偏头痛和呕吐，随后出现左偏瘫和外侧同名偏盲。也发生癫痫发作。临床表现与MELAS综合征一致。25岁时，他出现了肌阵挛和共济失调，提示MERRF综合征。他的母亲表现出类似的中风样发作，享年36岁。先证者的肌肉活检显示异常的线粒体增殖和COX阴性纤维。遗传分析确定了MTTH基因的异质性突变（590040.0003）。
Kirby等（2004年）报道了3例不相关的MELAS综合征患者，其中无法检测到MTTL1基因的常见3243A-G突变（590050.0001），但在骨骼肌和培养的成纤维细胞中均表现出复合物I活性的特定缺陷。线粒体tRNA和MTND基因的靶向测序表明，每名患者在窝藏复合物I的MTND1亚基基因中的不同突变（590050.0012 - 590050.0014，分别地）。
Kisanuki等（2006年）在一个50岁的男子中发现了常见的3243A-G突变，他的头痛和癫痫发作与脑部MRI识别出的颞叶病变有关。其他临床特征包括长期的稀有习性，耳聋和糖尿病。作者注意到该患者的经典MELAS症状发作较晚，并提示大脑线粒体突变负荷较低。
Kaufmann等（2006年）发现30名年龄在10至60岁之间的MELAS患者中有23名（77％）具有异常的周围神经传导措施。所有患者均具有共同的MTTL1 3243A-G突变（590050.0001）。尽管只有15（50％）患有周围神经病的临床症状，例如失衡，感觉异常和麻木，但几乎所有（30人中有29人）的神经系统检查都具有异常发现，包括反射测试，感觉检查，远端肌肉力量测试和步态。神经传导测试显示10例患者纯感觉异常，5例纯运动异常，8例混合模式。12例患者出现轴突神经病，4例脱髓鞘，7例混合。下肢比上肢更常见（23个中的19个）。十二名进行传导异常研究的患者空腹血糖水平异常或促甲状腺激素水平升高。Kaufmann等（2006年） 结论是，MELAS患者的周围神经异常很常见，很可能反映了神经系统对能量的高需求。
在基于问卷的调查中，Parsons等人（2010年）发现35名MELAS患者因3243A-G突变（590050.0001）而有28名（80％）和53名携带者的亲属中有33名（62％）报告有自主神经症状，而16名对照组中有2名（12％）有自主神经症状。在突变携带者中，最常见的症状是胃肠道症状，体位性头晕，手脚冰凉或变色。
Testai和Gorelick（2010）回顾了MELAS患者中风的病理生理。尽管病因尚未完全阐明，但线粒体血管病，血管功能障碍和充血以及线粒体介导的细胞病变机制可能起作用，这可能导致能量衰竭。神经元过度兴奋也可能起作用。
在一项回顾性研究中，Malfatti等人（2013年）研究发现，在41位MTTL1 c.3243A-G突变患者中，有38位具有与MELAS一致的症状，而3位无症状。有症状的患者起病特征为24至40年，包括感觉神经性耳聋，肌病，认知障碍，神经病，眼肌麻痹，糖尿病和中风样发作。心脏研究发现18例患者左室肥大和/或左室功能障碍，其中Wolff-Parkinson-White综合征7例，传导系统疾病4例，心房颤动1例。在5年的中位随访期内， 11例患者死亡，其中3例因心力衰竭死亡。7名患者发生了危及生命的不良事件，包括6例因严重心力衰竭住院和1例复苏的心脏骤停。一名患者进行了心脏移植。Malfatti等（2013年）得出结论，继中枢神经系统疾病之后，心脏病对c.3243A-G突变患者的预后影响最大。左心室肥大是心脏不良事件的唯一孤立预后危险因素，提示应密切监测这些患者。心脏病和不良事件的严重程度与血液或尿液中的突变负荷或肌肉活检中的参差不齐的红色纤维无关。
▼ 诊断
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Janssen等（2008年）将“线粒体能量产生系统”（MEGS）的容量定义为涵盖从丙酮酸氧化到ATP出口的线粒体酶促反应的量度，该指标可用作整体线粒体功能的指标。在对24名具有MTTL1 3243A-G突变（590050.0001）的MELAS患者的肌肉组织进行的分析中，与对单个呼吸链酶活性（包括复合物I，III和IV）的分析相比，MEGS能力与突变负荷的相关性更好。使用MEGS对线粒体病进行测量的敏感性和特异性分别达到78％和100％，这比单独测量单个酶的活性要准确得多。
▼ 临床管理
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与MELAS患者由于3243A-G突变（590050.0001），科斯特洛和SIMS（2009）报道了拉莫三嗪对症肌阵挛的安全有效的治疗。
Ma等（2015年）从mtDNA疾病患者中产生了经过基因校正的多能干细胞（PSC）。多种诱导性多能干（iPS）细胞系来源于具有常见异质性突变的患者，包括引起MELAS的3243A-G（590050.0001）和8993T-G（516060.0001））和13513G-A，与Leigh综合征有关。通过在增殖的成纤维细胞中自发分离异质mtDNA，生成了仅包含野生型或突变mtDNA的等基因MELAS和Leigh综合征iPS细胞系。此外，体细胞核转移（SCNT）使得能够从均质8993T-G成纤维细胞中替换突变的mtDNA，从而产生校正的Leigh-NT1 PSC。尽管Leigh-NT1 PSC的共有47个核苷酸位点包含与Leigh综合征患者单倍型（F1a）不同的供体卵母细胞野生型mtDNA（人类单倍型D4a），但Leigh-NT1细胞显示的转录组谱与携带野生型的源自胚胎的PSC相似mtDNA，指示正常的核与线粒体相互作用。此外，Ma等（2015年）得出结论，这两种重编程方法都可以通过在单个iPS细胞系中自发分离异质mtDNA或在基于同质mtDNA的疾病中通过SCNT线粒体置换，来提供仅包含野生型mtDNA的PSC的补充策略。
