X连锁智力发育障碍，综合症，WU型; MRXSW

精神发育迟滞，X染色体连锁 94；MRX94
精神发育迟滞，X 连锁，综合征 29；MRXS29

吴等人（2007）鉴定了 3 个家族，其中 X 连锁智力低下与 GRIA3 基因突变明显分离。先证者是从 400 名患有 MRX 的无关男性中鉴定出来的，他们经过专门筛查 GRIA3 突变。在 1 个家庭中，2 名受影响的个体患有中度 MR、大头畸形、癫痫发作、肌阵挛性抽搐和自闭症行为（G833R；305915.0001）。来自第二个家庭的四名患者患有中度 MR 和虚弱体质（R631S; 305915.0002）。来自第三个家庭的两名患者患有轻度至中度 MR、体质虚弱、肌肉体积差、远端肌肉无力和反射低下（M706T; 305915.0003）。另外三名具有 0.4 Mb 缺失的无关患者（305915.0004）具有中度 MR、肌肉体积减少和反射减弱。

邦内特等人（2009）报道了一个与 GRIA3 基因部分重复相关的 X 连锁智力低下家族。有 2 名兄弟受累，最后一次检查年龄为 20 岁。两人从婴儿期起就出现精神运动发育迟缓，语言习得严重迟缓且较差。一名患者的脑部 MRI 正常，另一名患者显示小脑后囊肿。囊肿患者还具有一些畸形特征，包括上颚狭窄、门牙突出、人中短和耳小叶隆起。他还存在愤怒的行为问题。母亲也携带部分重复，被认为受到影响，有语言和学习障碍、面部肌张力低下和上唇中度短。

飞利浦等人（2014）报告了来自芬兰家庭（D174）的 3 名患有 MRX94 的男性患者。他们患有严重的智力低下，伴有自闭症、癫痫、身材矮小和行为问题，包括自残和攻击性爆发。畸形特征包括短头畸形、深陷的眼睛和突出的眶上脊。

滨中等人（2022）报道了一名 5 岁男孩，出生时出现肌张力亢进和四肢震颤。3个月大时，他出现反射亢进和肌阵挛。6 个月大时，他出现局灶性强直性癫痫发作，脑电图显示有节律性癫痫放电。7 个月大时的脑部 MRI 显示额叶萎缩和脑室扩大。他在 9 个月大时接受卡马西平治疗，癫痫发作得到控制，肌张力亢进得到改善，1 岁时脑电图未见癫痫样放电。5 岁时，他没有癫痫发作，可以在支撑下爬行、站立并说一些话。

▼ 细胞遗传学

Gecz 等人（1999）报道了一名 20 岁的伊朗妇女，她患有精神发育迟滞和双相情感障碍，与明显平衡的易位 t（X;12）（q24;q15）相关。她在婴儿期发育迟缓，曾两次癫痫发作，并在 12 岁时患上以周期性呕吐为主要症状的双相情感障碍。作者：FISH，Gecz 等人（1999）发现 X 染色体断点定位在 Xq24 区域内并破坏了 GRIA3 基因。使用紧密连锁的基因内 GRIA3 STR 标记对来自 40 个双相情感障碍谱系的 373 名个体进行了基因分型，但没有连锁证据。

千代信等人（2007）报道了一名患有非综合征性智力低下的 4 岁日本男孩，通过阵列 CGH 分析检测到亚显微染色体 Xq25 拷贝数增加。分子特征显示 GRIA3 基因存在部分串联重复，影响外显子 1 至 6。他未受影响的母亲是该重复的携带者，并在外周淋巴细胞中表现出完全偏斜的 X 失活。RT-PCR 分析显示，儿子和母亲的类淋巴母细胞中 GRIA3 mRNA 转录本均减少。

Bonnet 等人报告的受影响家庭成员中（2009），阵列比较基因组杂交检测到染色体 Xq25 处有 2 个重复。其中一个为 270.5 kb，涉及 GRIA3 基因，从外显子 1 之前约 3 kb 开始，在内含子 12 结束，在外显子 13 之前约 6 kb。第二个重复的长度为 269.97 kb，被发现位于第一个重复的远端 400 kb，包括整个 BIRC4 基因（XIAP; 300079）和 STAG2 基因的前 4 个外显子（3 00826）。第一个重复的 RT-PCR 研究确定了 3 个不同的转录本，其中外显子 1 至 12、外显子 2 至 12 和外显子 3 至 12 重复，所有这些都导致外显子 12 后发生移码和过早终止，且缺乏功能性 AMPA 受体的合成。假设的截短蛋白将缺少 S2 片段和 TM4 结构域。X 失活研究表明，受影响的母亲具有随机模式（23% 至 77%），但她未受影响的女儿（也携带突变）具有倾斜模式（3% 至 97%）。邦内特等人（2009）不能排除第二个远端重复的作用，但得出的结论是，该表型主要是由于 GRIA3 基因的破坏造成的。

▼ 分子遗传学

Wu 等人（2007）鉴定了 3 个家族，其中 X 连锁智力低下明显与 GRIA3 基因突变（305915.0001-305915.0003）分离。体外功能表达研究表明，突变蛋白干扰谷氨酸 AMPA3 受体的正常动力学。

Philips 等人在来自芬兰大家庭（D174）的 3 名患有 MRX94 的男性中（2014）鉴定了 GRIA3 基因中的错义突变（G630R; 305915.0005）。通过 X 染色体外显子组测序，在 14 个患有 X 连锁智力低下的芬兰家庭中发现了这种突变。

Hamanaka 等人在一名患有 MRXSW 的 5 岁男孩中（2022）鉴定了 GRIA3 基因中的从头半合子突变（A615V; 305915.0006）该突变是通过三重外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对转染含有带有 A615V 突变的 GRIA3 的载体的 HEK293 细胞的膜片钳研究表明，脱敏和失活的动力学缓慢，这可能允许更多的离子电流。滨中等人（2022）的结论是该突变具有功能获得效应。

▼ 历史

Bonnet 等人的文章（2012）被撤回，因为作者随后发现最初报告的 GRIA3 基因重复非编码元件 5-prime 的观察结果实际上与观察到的智力障碍表型无关。