NARP综合症

有证据表明NARP综合征是由线粒体H（+）-ATPase（MTATP6; 516060）编码亚基6的基因突变引起的。

▼ 临床特征
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Holt等（1990年）描述了一个家庭，其中4个成员显示出发育延迟，色素性视网膜炎，痴呆，癫痫发作，共济失调，近端神经源性肌肉无力和感觉神经病变的可变组合，其系谱与母体遗传一致。没有组织化学证据表明线粒体肌病。患者的血液和肌肉含有2个线粒体DNA群体，其中一个具有以前未报告的AvaI限制性酶切位点。序列分析表明，该新的限制性酶切位点是MTATP6基因核苷酸8993点突变的结果，导致线粒体H（+）-ATPase（8993T-G; 516060.0001）的氨基酸从高度保守的亮氨酸变为精氨酸。）。患者的临床严重程度与突变型线粒体DNA的量之间存在一定的相关性。在同一母系中，健康的老年亲戚的血液中仅存在少量。该指数病例为一名47岁的女性，该女性在12岁时出现夜盲症，并被诊断出患有色素性视网膜炎。她在30岁时几乎失明了。她在24岁时全身性发作，并接受苯妥英钠治疗。在她30多岁的早期，她突然发现走路时不稳定，随后逐渐发展。没有抗惊厥毒性的证据。感觉动作电位的幅度降低，表明轴突感觉神经病。股四头肌肌肉活检显示有轻度的慢性部分神经支配并伴有神经支配。患者' 的姐姐在52岁时无症状，但有几团视网膜色素和近端肌无力。她的女儿在25岁时发现周围视力下降，并被诊断为色素性视网膜炎。该女儿的女儿受到严重影响，在3岁时只说一句话，患有色素性视网膜病，肢体和步态共济失调。

Kerrison等（2000年）描述了NARP中视网膜病变的进展。在视野狭窄发作之前，眼底镜检查发现椒盐性视网膜病变。视野狭窄后，眼底检查显示周围骨弥漫性弥散形成，视神经苍白，小动脉衰减。作者强调，周围视网膜色素上皮（盐和胡椒性视网膜病变或色素性视网膜炎色素沉着色素沉着）的轻度运动并不代表特定的实体，而是色素性视网膜炎的早期阶段，无论患者是否患有NARP或单纯性色素性视网膜炎。

Lopez-Gallardo等（2009年）报道了一名40岁的NARP综合征男子。他曾在儿童期推迟发育，精神运动迟缓和易怒，后来又发展了其他神经系统症状，包括听力丧失，视神经萎缩和色素性视网膜炎，共济失调和阵挛性痉挛引起的失明。遗传分析确定了MTATP6基因中的一个新的截短突变（516060.0009）。该突变是异质性的，分别存在于血液和肌肉的26％和85％中。

▼ 发病机理
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Sgarbi等（2009年）证明，当用α-酮戊二酸/天冬氨酸处理以增强线粒体底物水平的磷酸化时，含有NARP相关的8993T-G突变的人成纤维细胞可以免受细胞死亡的影响（70％对5％； 72天治疗后与未治疗的存活率比较）小时）。均质8993T-G杂种显示出相似的结果（75小时对15％； 72小时后治疗与未治疗生存）。在未处理的成纤维细胞和杂种细胞中，ATP含量的下降与细胞死亡平行，但处理后ATP含量恢复到对照水平。研究结果表明，可以通过增加线粒体底物水平的磷酸化来拯救ATP合酶缺陷细胞，这为患有此类疾病的患者提供了潜在的治疗选择。