田庄综合症; GRNG

进行性动脉闭塞性疾病，伴有高血压、心脏缺陷、骨质脆弱和短肢畸形
Grange 闭塞性动脉综合征

▼ 临床特征

格兰奇等人（1998）报道了一个家庭，其中 9 名同胞中有 4 名患有看似独特的多条动脉狭窄或闭塞综合征，包括肾动脉、腹动脉、脑动脉和可能的冠状动脉、先天性心脏缺陷、短指、并指、骨质脆弱和学习障碍。动脉闭塞性疾病的分布和临床后果与纤维肌性发育不良相似。骨骼脆弱类似于轻度的成骨不全症。其中 1 名受影响同胞的父母和 2 名后代临床均正常。委托人年龄 29 ，在 14 个月大时结扎了动脉导管未闭（见 607411）。后来发现她有二叶式主动脉瓣，轻度至中度功能不全，并持续存在小的膜周室间隔缺损。她有多处骨折，骨密度测定显示矿化减少。26岁时发现多条脑动脉变窄或闭塞。后来的腹部动脉造影显示腹腔动脉完全闭塞，并且其起源附近肠系膜上动脉75%闭塞。她的兄弟，27 ，也有二尖瓣主动脉瓣和肺动脉瓣梯度，符合轻度肺动脉狭窄。证实双侧肾动脉狭窄，高血压是一个问题。脑动脉造影显示严重烟雾病的模式（参见 252350）。下一位受影响的较年轻的兄弟姐妹突然去世，年仅 18 岁。她有多处骨折，被认为患有成骨不全症。她还有慢性高血压病史，最初诊断于 5 岁时。受影响最小的兄弟在 3 岁时被发现患有高血压，并且同样患有多处骨折。

魏曼等人（2001）描述了一名 15 岁男孩，患有多发颅动脉、肾动脉和腹动脉狭窄和闭塞、基底动脉动脉瘤、第 4 和 5 指之间的双侧皮肤并指、右手第 3 和 4 指之间的部分皮肤并指、短指和边缘性精神发育迟滞。临床病程的特点是反复腹痛、胃炎和高血压。临床和放射学结果的模式与纤维肌性发育不良和烟雾病的模式不同，被认为高度提示格兰奇综合征。

沃勒斯坦等人（2006）报道了一名 3 岁女孩，患有高血压、双侧肾动脉狭窄、短指、第 4 和 5 指双侧皮肤并趾、骨脆性多处骨折以及发育迟缓。超声心动图显示没有结构性心脏病或心肌病。她的父母非近亲结婚，有 2 个未受影响的兄弟姐妹。沃勒斯坦等人（2006）指出，这是第三例报道的具有 Grange 综合征特征但没有先天性心脏异常的患者，表明先天性心脏异常对于诊断可能不是必需的。

郭等人（2017）重新研究了 Grange 等人最初报道的家庭（1998），指定该系列为“DVD047”。先证者现年 47 ，32 岁时患上冠状动脉疾病，累及左前降支分支。她还被诊断患有长 QT 综合征（参见 192500），并接受了心脏复律除颤器的植入。她受影响的 46 岁兄弟被发现脑室周围白质内有高信号病变，提示小血管缺血性疾病。他们 34 岁的患病姐妹最近的影像学检查显示，腹腔轴起点附近和双侧髂外动脉变窄。他们67岁的母亲患有难治性高血压、慢性肾功能不全、左肾动脉近端狭窄。郭等人（2017）还对 Wallerstein 等人先前描述的女孩进行了跟踪（2006）（DVD097），其中 15 岁时的脑部成像显示颈内动脉狭窄、侧支血管形成和多发性脑室周围高信号病变。此外，郭等人（2017）报道了一名患有边缘性智力障碍的女孩（DVD112），她表现出格兰奇综合征的特征，包括轻度面部畸形（距距过长）、短指畸形、第五指斜指畸形以及第二和第三脚趾的轻度皮肤并趾畸形。没有骨脆性的证据，超声心动图正常，CT血管造影显示脑动脉、肾动脉或其他动脉没有狭窄。其中 15 岁时的脑部成像显示颈内动脉狭窄、侧支血管形成和多发性脑室周围高信号病变。此外，郭等人（2017）报道了一名患有边缘性智力障碍的女孩（DVD112），她表现出 Grange 综合征的特征，包括轻度面部畸形（距距过长）、短指畸形、第五指斜指畸形以及第二和第三脚趾的轻度皮肤并趾畸形。没有骨脆性的证据，超声心动图正常，CT血管造影显示脑动脉、肾动脉或其他动脉没有狭窄。其中 15 岁时的脑部成像显示颈内动脉狭窄、侧支血管形成和多发性脑室周围高信号病变。此外，郭等人（2017）报道了一名患有边缘性智力障碍的女孩（DVD112），她表现出格兰奇综合征的特征，包括轻度面部畸形（距距过长）、短指畸形、第五指斜指畸形以及第二和第三脚趾的轻度皮肤并趾畸形。没有骨脆性的证据，超声心动图正常，CT血管造影显示脑动脉、肾动脉或其他动脉没有狭窄（2017）报道了一名患有边缘性智力障碍的女孩（DVD112），她表现出 Grange 综合征的特征，包括轻度面部畸形（距距过长）、短指畸形、第五指斜指畸形以及第二和第三脚趾的轻度皮肤并趾畸形。没有骨脆性的证据，超声心动图正常，CT血管造影显示脑动脉、肾动脉或其他动脉没有狭窄（2017）报道了一名患有边缘性智力障碍的女孩（DVD112），她表现出 Grange 综合征的特征，包括轻度面部畸形（距距过长）、短指畸形、第五指斜指畸形以及第二和第三脚趾的轻度皮肤并趾畸形。没有骨脆性的证据，超声心动图正常，CT血管造影显示脑动脉、肾动脉或其他动脉没有狭窄。

拉思等人（2019）报告了 3 名同胞患有格兰奇综合征。最大的同胞在 15 岁时出现症状，包括头痛、构音障碍和运动异常。经检查，她左侧颈内动脉闭塞，右侧颈内动脉严重狭窄。她还患有肠系膜上动脉分支狭窄和左肾动脉下支狭窄。她患有慢性高血压。中间同胞13岁时发现无症状双侧颈内动脉狭窄，16岁时发现双侧肾动脉轻中度狭窄。她还患有高血压和复发性雷诺现象。她患有第三、第四皮肤并趾症，左手的无名指、右手的无名指和无名指以及第二和第三脚趾的双侧皮肤并指。最年轻的同胞在 15 岁时被诊断患有慢性高血压和双侧颈内动脉狭窄。他的第二和第三脚趾患有双侧皮肤并趾症。这些同胞没有骨质脆弱、智力发育受损或先天性心脏缺陷。

▼ 分子遗传学

最初由 Grange 等人描述的家族中有 2 名受影响的同胞（DVD047）（1998），郭等人（2017）进行了外显子组测序，并鉴定了 YY1AP1 基因中 2 个无义突变的复合杂合性：Q242X（607860.0001）和 L797X（607860.0002）。桑格测序证实该家庭中的第三个受影响的孩子也是 Q242X 和 L797X 复合杂合子。Weymann 等人先前报道的 2 个患有 Grange 综合征的先证者（DVD093 和 DVD097）中 YY1AP1 的 Sanger 测序（2001）和沃勒斯坦等人（2006）分别揭示了两者的纯合突变：前者的无义突变（E801X；607860.0003）和后者的4-bp缺失（607860.0004）。另一名具有格兰奇综合征特征的患者（DVD112）被确定为无义突变（Q222X; 607860.0005）纯合子。郭等人注意到，来自原始格兰奇综合征家族（DVD047）的杂合子母亲因左肾动脉狭窄而患有难治性高血压，并且一名累及肾动脉和颅外颈动脉的散发性纤维肌性发育不良患者（FMDA；135580）是YY1AP1基因移码突变的杂合子（2017）表明，YY1AP1 杂合突变可能与普通人群对 FMDA 的易感性有关。

Rath 等人在 3 名患有格兰奇综合征的同胞中（2019）鉴定了 YY1AP1 基因中的复合杂合剪接位点突变（607860.0006; 607860.0007）。在全外显子组测序未能鉴定出候选基因后，通过近剪接区域测序和桑格测序来鉴定突变。每位无症状父母均存在一种突变杂合，而一名 12 岁的同胞则存在母体突变杂合。父母均未出现狭窄闭塞性病变，12 岁的同胞尚未出现血管病变。没有功能研究的报道。