LIM 同源基因转录因子 1，α; LMX1A

LIM 同源基因转录因子 1；LMX1
LMX1.1
胰岛素调节转录因子 LMX1

HGNC 批准的基因符号：LMX1A

细胞遗传学位置：1q23.3 基因组坐标（GRCh38）：1:165,201,866-165,356,714（来自 NCBI）

▼ 描述

LMX1A 基因编码的转录因子在各种发育过程中发挥重要作用，包括神经祖细胞规范和多巴胺神经发生（Wesdorp 等人，2018 年和 Schrauwen 等人，2018 年总结）。

▼ 克隆和表达

German 等（1994）通过与编码叙利亚仓鼠蛋白的 cDNA 克隆交叉杂交，从人类基因组文库中分离出 LMX1 和 CDX3（600297）基因的人类基因组克隆。通过DNA测序证实了克隆的身份。

Steffes 等人使用原位杂交（2012）在胚胎第 10.5 天（E10.5）的小鼠胚胎发育内耳的耳囊和内淋巴囊中检测到 Lmx1a 转录本。在 E12.5，在后来形成半规管的融合板区域中也发现了 Lmx1a 转录本。在形成迷路和耳蜗管的组织中，Lmx1a 转录物仅限于预期的非感觉内耳组织。

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通过荧光原位杂交作图，German 等人（1994）确定 LMX1 基因位于远端染色体 1q22 或带 1q22-q23 的连接处。丘奇等人（1994）鉴定了 9 号染色体上的一个基因座，该基因座似乎代表了一个密切相关但又不同的基因；参见 602575。

▼ 基因功能

胰岛素仅由胰腺中朗格汉斯岛的β细胞产生。胰岛素基因表达的水平和 β 细胞特异性由一组核基因调节，这些核基因与胰岛素基因（INS; 176730）启动子内的特定序列结合，并与 RNA 聚合酶相互作用以激活或抑制转录。LMX1 是一种同源结构域蛋白，可结合胰岛素启动子中富含 A/T 的序列并刺激胰岛素转录（German 等，1994）。

安德森等人（2006）表明 Lmx1a 和 Msx1（142983）是小鼠和鸡胚胎中脑多巴胺神经元的决定因素。Lmx1a 对于触发多巴胺细胞分化是必要且充分的，Lmx1a 的早期活性诱导 Msx1 的表达，Msx1 通过诱导 Ngn2（NEUROG2; 606624）的表达和神经元分化来补充 Lmx1a。Lmx1a 在胚胎干细胞中的表达导致具有中脑特征的多巴胺神经元的大量生成。安德森等人（2006）得出结论，LMX1A 和 MSX1 是关键的内在多巴胺神经元决定因素。

卡亚佐等人（2011）鉴定了一组最小的 3 个转录因子——Mash1（100790）、Nr4a2（601828）和 Lmx1a——能够从小鼠和人类成纤维细胞产生直接功能性多巴胺能神经元，而无需恢复到祖细胞阶段。诱导多巴胺能细胞释放多巴胺，并显示出以规则尖峰组织的自发电活动，与大脑多巴胺能神经元的起搏器活动一致。这 3 个因素能够在健康供体和帕金森病（168600）患者的产前和成年成纤维细胞中引发多巴胺能神经元转化。

曼等人（2017）发现小鼠和鸡内耳的感觉器官和非感觉细胞是通过渐进分离源自共同的细胞池。该过程由相互拮抗的 Notch 信号传导和 Lmx1a（或其在鸡中的功能直系同源物 Lmx1b）信号传导调节。Notch介导的侧向诱导促进了前感觉命运，而Lmx1a信号传导拮抗侧向诱导并促进了非感觉命运。

▼ 分子遗传学

Wesdorp 等人在患有常染色体显性遗传性耳聋 7（DFNA7; 601412）的 2 个不相关的荷兰家庭的受影响成员中（2018）在 LMX1A 基因中高度保守的残基处发现了杂合错义突变（V241L，600298.0001 和 C97S，600298.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 数据库中都没有找到。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，作者假设单倍体不足是一种发病机制。然而，韦斯多普等人（2018）指出，杂合 Lmx1a 突变小鼠具有正常听力（参见动物模型和 Steffes 等人，2012），这不支持单倍剂量不足作为疾病机制。

关联待确认

有关常染色体隐性耳聋与 LMX1A 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 600298.0003。

▼ 动物模型

Bergstrom 等人（1999）描述了隐性“dreher”（dr）突变小鼠的表型，后来证明这是由 Lmx1a 基因突变引起的（Millonig 等，2000）。dr等位基因纯合的小鼠具有共济失调步态、转圈行为、翻正反射受损、多动、内耳缺陷、耳聋和色素沉着异常。其他特征包括小脑发育不全、小脑叶状和层状异常、神经元迁移的新皮质破坏、苗勒氏管衍生物不发达以及骨骼和颅骨缺陷。伯格斯特罗姆等人（1999）将 dr 基因座对应到小鼠 1 号染色体上与人类染色体 1q21-q23 具有同线同源性的区域。

在脊椎动物的中枢神经系统中，源自神经管附近的外胚层的一系列信号通过顶板遗传以使神经管背侧化。米洛尼格等人（2000）报道称，一种名为“dreher”（dr）的自发性神经突变小鼠的表型是由于顶板发育失败造成的。神经管的背侧化因此受到影响：脊髓中的背侧中间神经元和小脑皮质中的颗粒神经元丢失，并且背侧椎神经弓无法形成。米洛尼格等人（2000）利用定位克隆鉴定了 dreher 的基因突变体，发现 Lim 同源域蛋白 Lmx1a 在 dreher 的 3 个不同等位基因中受到影响。

斯特夫斯等人（2012）报道说，自发性 mutanlallemand（mtl）突变或自发性腹斑和耳聋（bsd）突变的纯合小鼠具有相似的表型。与野生型相比，纯合子表现出盘旋、摇头和过度活跃，并且体型较小，尾巴较短，腹部有白色斑块。突变小鼠缺乏捕食反射，内耳有严重的形态缺陷，并且严重失聪。杂合子小鼠听力正常。互补测试表明 mtl 和 bsd 都是 Lmx1a 基因的突变等位基因。作者将 mtl 突变鉴定为 Lmx1a 外显子 4 的 3-prime 剪接位点的点突变，并将 bsd 突变鉴定为包括 Lmx1a 外显子 3 的基因组缺失。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 常染色体显性耳聋 7
LMX1A、VAL241LEU
在患有常染色体显性耳聋 7（DFNA7; 601412）的第 3 代荷兰家庭（W15-0551）的 3 名受影响成员中，Wesdorp 等人（2018）鉴定了 LMX1A 基因中的杂合 c.721G-C 颠换（c.721G-C, NM_001174069.1），导致同源域中的保守残基处出现 val241-to-leu（V241L）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设单倍体不足是一种发病机制。

.0002 耳聋，常染色体显性遗传 7
LMX1A，CYS97SER
在患有常染色体显性遗传耳聋 7（DFNA7；601412）的 2 代荷兰家庭（63136）的 4 名受影响成员中，Wesdorp 等人（2018）在 LMX1A 基因中鉴定出杂合性 c.290G-C 颠换（c.290G-C，NM_001174069.1），导致第二个 LIM 结构域中高度保守的残基发生 cys97 到 Ser（C97S）取代，该残基结合锌原子，对于 DNA 结合至关重要。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序和连锁分析证实，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设单倍体不足是一种发病机制。

.0003 意义不明的变体
LMX1A、ILE369THR（rs763320093）
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对常染色体隐性遗传感音神经性耳聋的贡献尚未得到证实。

Schrauwen 等人的 2 个兄弟，由巴基斯坦近亲父母（家庭 4755）所生，患有早发性严重感音神经性听力损失（2018）在 LMX1A 基因中鉴定出纯合 c.1106T-C 转换（c.1106T-C, NM_001174069），导致保守 C 末端区域发生 ile369 到 thr（I369T）取代。该变异是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在gnomAD 数据库中仅以杂合状态发现其频率较低（1.8 x 10（-5））。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者推测 I369T 是一种亚等位基因，可能会损害 LMX1A 与 DNA 的结合。这些患者患有先天性舌前严重至极重度听力损失，但没有前庭障碍。母亲无法接受详细检查，但没有报告任何听力损失。父亲出现了轻度迟发性单侧听力障碍，可能与抗生素摄入有关。