皮特霍普金斯样综合征 1; PTHSL1

皮质发育不良-局灶性癫痫综合征；CDFES
CDFE 综合征

▼ 描述

皮特霍普金斯样综合征 1（PTHSL1）是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、智力障碍、严重言语障碍或退化以及行为异常。大多数患者在生命的最初几年内出现癫痫发作。一些患者的脑成像可能存在皮质发育不良（Smogavec 等人，2016 年总结）。

▼ 临床特征

施特劳斯等人（2006）描述了宾夕法尼亚州兰卡斯特旧教派阿米什人的 9 名儿童的临床和神经病理学表型，他们将其称为皮质发育不良-局灶性癫痫综合征（CDFE 综合征）。在婴儿期，所有患者都有轻微的粗大运动迟缓和运动技能的细微限制。9 名儿童中有 8 名在 18 个月大时具有良好的语言理解能力和整体发展。尽管所有患者的头部相对较大且深腱反射减弱或缺失，但没有明显的身体特征，生长轨迹正常。严重的顽固性癫痫发作在 2 至 7 岁之间开始，并与学习能力和社会行为的恶化有关。3岁以上出现语言倒退、社交异常、智力低下，并表现出多动、注意力不集中和攻击性。脑部 MRI 显示 7 名患者中有 3 名存在局灶性畸形：2 名患者单侧前颞叶发育不良，1 名患者左侧纹状体畸形。切除手术并不能阻止癫痫发作的复发。长期结果很差，患者的日常生活完全依赖他人。

奥里科等人（2001）描述了 2 名兄弟姐妹，患有严重的智力低下和多种先天性异常，包括面部特征粗糙、身材矮小、癫痫、多毛症、短大脚趾和呼吸过度。作者表示，将这些患者与之前的报告进行比较表明，他们可能代表了第一例皮特-霍普金斯综合征家族病例（PTHS；610954）。然而，佩波等人（2006）指出 Orrico 等人描述的同胞的临床特征（2001）在几个方面与文献中描述的其他 PTHS 患者不同。只不过鼻子很大，而不是像喙一样张开的鼻孔。上唇缺乏典型的弧度；两名同胞均患有其他患者未发现的单侧上睑下垂；运动发育正常。呼吸异常也不同，年长的同胞在呼吸暂停期间失去知觉，年幼的同胞呼吸不规则但没有呼吸暂停。在 Orrico 等人报告的 2 名同胞的随访中（2001），Zweier 等人（2009）指出，患者除了身材矮小、言语发育缺乏外，生长正常，除了厚嘴唇和宽嘴之外，没有特定的面部畸形。癫痫发作于2岁左右，1例患者存在小脑发育不全。没有注意到自闭症特征。癫痫发作于2岁左右，1例患者存在小脑发育不全。没有注意到自闭症特征。癫痫发作于2岁左右，1例患者存在小脑发育不全。没有注意到自闭症特征。

茨韦尔等人（2009）还报道了一名 11 岁女孩，生长正常，但智力低下，言语发育欠佳，并在 4 至 8 个月大时出现癫痫发作。她呼吸过度，表现出刻板行为，例如磨牙，以及自闭症行为。她在 8 个月大之前都被认为是正常的，此后就出现了发育退化。脑部 MRI 结果未知。茨韦尔等人（2009）指出该患者具有与 Orrico 等人报道的相似的表型（2001）。

斯莫加维克等人（2016）报告了来自 6 个无关家庭的 8 名患者患有中度至重度智力障碍，伴有言语障碍、行为异常和早发性癫痫发作。这些患者来自世界各地不同的遗传学或儿科神经病学中心，年龄从 2 岁到 47 岁不等。大多数患者的言语能力很差或缺失，言语很少，言语理解能力也很差，一些患者出现言语技能丧失或语言发展停滞。患者行走延迟了 18 至 5 年；1 名患者在 14 岁时无法行走。癫痫发作类型包括复杂局灶性、局灶性强直、颞部和全身性，脑电图显示局灶性癫痫发作以及全身性减慢。大多数患者对抗癫痫药物有良好的反应。脑部影像学显示 2 名患者疑似颞叶皮质发育不良，另一名患者出现蚓部萎缩，但 3 名患者的 MRI 显示正常。其他可变的神经系统异常包括反射减退、张力减退、共济失调和痉挛。行为异常包括刻板的手部动作、攻击性、自我攻击性和目光接触减少。一名患者患有过度通气。没有明显或常见的面部畸形特征。值得注意的是，两名成年兄弟的严重程度各不相同：一名患有严重智力障碍，在 47 岁时不会说话，而另一名则患有中度智力障碍，但有基本的识字能力，在 40 岁时可以说话。行为异常包括刻板的手部动作、攻击性、自我攻击性和目光接触减少。一名患者患有过度通气。没有明显或常见的面部畸形特征。值得注意的是，两名成年兄弟的严重程度各不相同：一名患有严重智力障碍，在 47 岁时不会说话，而另一名则患有中度智力障碍，但有基本的识字能力，在 40 岁时可以说话。行为异常包括刻板的手部动作、攻击性、自我攻击性和目光接触减少。一名患者患有过度通气。没有明显或常见的面部畸形特征。值得注意的是，两名成年兄弟的严重程度各不相同：一名患有严重智力障碍，在 47 岁时不会说话，而另一名则患有中度智力障碍，但有基本的识字能力，在 40 岁时可以说话。

▼ 遗传

Smogavec 等报道的 PTHSL1 在家族中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

施特劳斯等人的地图（2006）通过证明一大块假定的自合性，将 PTHSL1 对应到染色体 7q36。

▼ 分子遗传学

Strauss 等人（2006）在来自 10 个具有 PTHSL1 同胞的 13 名阿米什患者中发现了 CNTNAP2 基因中的纯合 1-bp 缺失（3709delG; 604569.0001）。

茨韦尔等人（2009）在 2 名患有 PTHSL1 的同胞和 1 名无关儿童中鉴定出 CNTNAP2 基因（604569.0005-604569.0007）的纯合或复合杂合突变。果蝇研究表明 CNTNAP2 蛋白在突触中发挥作用。

Smogavec 等人在来自 6 个不相关家庭的 8 名患有 PTHSL1 的患者中（2016）鉴定了CNTNAP2基因中的纯合或复合杂合截短突变和/或基因内缺失（参见例如604569.0008-604569.0013）。这些患者是从世界各地不同的遗传学或儿科中心确定的。通过多种方法发现突变和缺失，包括微阵列分析、基因组测序和靶向测序。携带者父母未受影响，但其中 1 人有焦虑和情绪不稳定；没有人接受精神病学测试。尚未对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。