细胞周期依赖性激酶抑制剂 1C; CDKN1C

p57（KIP2）
KIP2

HGNC 批准的基因符号：CDKN1C

细胞遗传学位置：11p15.4 基因组坐标（GRCh38）：11:2,883,217-2,885,774（来自 NCBI）

▼ 描述

CDKN1C 基因编码 p57（KIP2），它是多种 G1 细胞周期蛋白/Cdk 复合物的有效紧密结合抑制剂，也是细胞增殖的负调节因子（Lee et al., 1995）。CDKN1C 基因具有父系印记，优先表达母系等位基因（Hatada 和 Mukai，1995）。

▼ 克隆和表达

Lee 等人（1995）和松冈等人（1995）报道人类 p57（KIP2）基因编码由 3 个结构不同的结构域组成的 316 个氨基酸的蛋白质，其中包括与 p21（CIP1）显着相似的 N 端 CDK 抑制结构域（116899）。

通过定量 RT-PCR，Arboleda 等人（2012）证明在人类早期发育过程中，CDKN1C 在肾上腺组织中的表达高于大脑或肌肉中的表达。免疫组织化学显示，肾上腺被膜下或发育中的确定区的细胞亚群中 CDKN1C 的表达最强。

▼ 基因结构

CDKN1C 基因包含 3 个外显子（Tokino 等，1996）。

▼ 测绘

松冈等人的地图（1995）证明 CDKN1C 基因位于染色体 11p15.5 上，该区域与散发性癌症和家族性癌症综合征 Beckwith-Wiedemann 综合征有关，使其成为肿瘤抑制候选者。几种类型的儿童肿瘤，包括肾母细胞瘤（194071）、肾上腺皮质癌（202300）和横纹肌肉瘤（268210），表现出母体 11p15 等位基因的特定缺失，表明基因组印记发挥着重要作用。

▼ 基因功能

Hatada 和 Mukai（1995）表明 p57（KIP2）的小鼠同源物具有基因组印迹。父系遗传的等位基因受到转录抑制和甲基化。小鼠基因对应到 7 号染色体的远端区域，位于一组印记基因内，包括胰岛素样生长因子-2（IGF2；147470）和 H19（103280）。松冈等人（1996）证明 p57（KIP2）基因也存在于人类体内。它位于 IGF2 基因的着丝粒 500 kb 处。母系等位基因优先表达；然而，这种印记并不是绝对的，因为父系等位基因在大多数组织中也以低水平表达，并且在胎儿脑和一些胚胎肿瘤中的表达水平与母系等位基因相当。它似乎位于包含其他印记基因的域中。松冈等人。

杜等人（2003）证实了H19基因的差异甲基化区域（DMR）中存在绝缘子，并报道了IGF2基因中的2个绝缘子。他们还发现了 2 个新的沉默序列：一个位于 KvDMR，该区域被认为包含 KCNQ1OT1（604115）转录本的启动子，另一个位于 CDKN1C。作者证明了锌指蛋白 CTCF（604167）在体外与所有检测到的绝缘子和沉默子序列的结合。

Scandura 等人使用原代人类造血细胞和微阵列分析（2004）确定 p57（KIP2）是唯一由 TGF-β 诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（190180）。p57 mRNA 和蛋白质的上调发生在 TGF-β 诱导的 G1 细胞周期停滞之前，需要转录，并通过近端 p57 启动子的高度保守区域介导。p57 的上调对于 TGF-β 诱导的这些细胞中的细胞周期停滞至关重要，因为阻止 p57 上调的 2 种不同的小干扰 RNA 阻断了 TGF-β 对造血细胞的细胞抑制作用。

Diaz-Meyer 等人在来自 Beckwith-Wiedemann 综合征（BWS; 130650）的 DNA 中，CDKN1C 下调且 KvDMR1 甲基化正常（2005）观察到 CDKN1C 启动子处二甲基化 H3-K4 的耗尽（参见 602810）以及二甲基化 H3-K9 和 HP1-γ（604477）的富集，表明在这些情况下基因沉默与抑制性染色质变化相关。迪亚兹-迈耶等人（2005）得出结论，CDKN1C 可能通过多种机制下调，包括一些不涉及启动子甲基化的机制。

Sood 等人使用 DNA 微阵列比较正常人胎盘与其他组织中的基因表达模式（2006）发现与其他组织相比，胎盘绒毛部分中涉及生长和组织重塑的几种基因的表达水平相对较高。其中包括 GPC3（300037）、CDKN1C 和 IGF2。GPC3 和 CDKN1C 基因分别在 Simpson-Golabi-Behmel 综合征（312870）和 BWS（两种胎儿胎盘过度生长综合征）患者中发生突变。相比之下，IGF2 的缺失与小鼠胎儿生长受限有关。Sood 等人认为，促进和抑制生长的基因表达相对较高（2006）对控制胎盘发育的途径进行严格的局部调节。

在小鼠中，成年心肌细胞主要表达α-肌球蛋白重链（α-MHC，也称为Myh6；160710），而胚胎心肌细胞表达β-MHC（也称为Myh7；160760）。心脏应激会引发成人心脏肥大，并从 α-MHC 表达转变为胎儿 β-MHC 表达。杭等人（2010）表明 BRG1（603254）是一种染色质重塑蛋白，在调节心脏生长、分化和基因表达中具有关键作用。在胚胎中，Brg1 通过维持 Bmp10（608748）和抑制 p57（kip2）表达来促进心肌细胞增殖。它通过与组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见 601241）和聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP；173870）相互作用来抑制 α-MHC 并激活 β-MHC，从而保留胎儿心脏分化。在成人中，心肌细胞中的 Brg1（也称为 Smarca4）被关闭。它被心脏应激重新激活，并与其胚胎伙伴 HDAC 和 PARP 形成复合物，从而诱导病理性 α-MHC 向 β-MHC 转变。阻止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010）得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。阻止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010）得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。阻止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。杭等人（2010）得出的结论是，他们的研究表明 BRG1 将心肌细胞维持在胚胎状态，并证明了 3 类染色质修饰因子 BRG1、HDAC 和 PARP 合作控制发育和病理基因表达的表观遗传机制。

▼ 生化特征

葡萄胎（HYDM；231090）是一种异常妊娠，其特征是滋养层增生和胎盘绒毛过度生长。绝大多数情况下的遗传基础是父系基因组与母系基因组过多，这表明印记基因的整体错误表达是常见的潜在分子机制。尽管大多数完全性 HYDM 病例起源于雄激素，但已描述了一种罕见的、常见的家族性双亲变异。在一系列双亲完全 HYDM 患者中，Fisher 等人（2002）观察到 CDKN1C 的显着低表达，与雄激素起源的完全 HYDM 中观察到的模式相同。该系列包括 2 姐妹，她们均患有双亲完全 HYDM。该家族的基因分型鉴定出 19q13.3-q13 的 15 cM 纯合性区域。4 与其他 3 个复发性双亲完全 HYDM 家庭中发现的情况相似。费舍尔等人（2002）的结论是，双亲完全 HYDM 与雄激素起源的完全 HYDM 一样，可能是由印记基因（例如 CDKN1C）的异常表达引起的，并且 19q13.3-q13.4 上的一个基因座可能调节其他染色体上印记基因的表达。

▼ 分子遗传学

Beckwith-Wiedemann 综合征

哈田等人（1996）研究了 9 名无亲属关系的日本 Beckwith-Wiedemann 综合征患者 DNA 样本中的 p57（KIP2）基因。他们在 2 名 BWS 患者中检测到了突变。在一名患有 Beckwith Wiedemann 综合征的 7 岁男孩中（诊断依据是出生体重增加、脐膨出、巨舌症、顽固性新生儿低血糖、面部火红痣和耳垂沟），PCR 扩增和直接测序分析导致鉴定出第 399 位核苷酸的杂合 C 到 T 转变，将谷氨酰胺（CAG）在第 47 位改变为终止密码子（TAG）（60 0856.0001）。母亲也是该突变的杂合子，但遗传自她的父亲。她的表型正常，因为 p57（KIP2）是由母体等位基因表达的（在她的病例中是正常的）。哈田等人（1996）还描述了一名患有 BWS 的 3 个月大女孩的 p57（KIP2）突变。该患者在第 1086 位核苷酸处发生 T 至 AG 的杂合，该变化修饰了下游 9 个氨基酸并导致翻译过早终止（600856.0002）。另一位患者 Hatada 等人（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。哈田等人（1996）得出的结论是，他们的研究为产生具有很少或没有基因产物的显性传递表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。该患者在第 1086 位核苷酸处发生 T 至 AG 的杂合，该变化修饰了下游 9 个氨基酸并导致翻译过早终止（600856.0002）。另一位患者 Hatada 等人（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。哈田等人（1996）得出的结论是，他们的研究为产生具有很少或没有基因产物的显性传递表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。该患者在第 1086 位核苷酸处发生 T 至 AG 的杂合，该变化修饰了下游 9 个氨基酸并导致翻译过早终止（600856.0002）。另一位患者 Hatada 等人（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。哈田等人（1996）得出的结论是，他们的研究为产生具有很少或没有基因产物的显性传递表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。哈田等人（1996）得出的结论是，他们的研究为产生具有很少或没有基因产物的显性传递表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基（1996）证明肾上腺中 p57（KIP2）基因的表达减少。哈田等人（1996）得出的结论是，他们的研究为产生具有很少或没有基因产物的显性传递表型的新机制提供了证据：一个具有非活性产物的等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。具有非活性产物的一个等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。具有非活性产物的一个等位基因被表达，而另一个等位基因被基因组印记抑制。哈田等人（1996）评论说其他基因座可能参与 BWS，因为还有 3 个其他已知的平衡易位导致 BWS，它们映射了 p57（KIP2）区域的几个兆碱基。

通过对 CDKN1C 基因的编码外显子和内含子/外显子连接进行完整测序，O'Keefe 等人（1997）在 5 例 BWS 病例中，有 1 例发现 KIP2 基因的 CDK 抑制剂结构域存在母源性编码突变。该突变是框内 3 个氨基酸缺失，在转染测定中显着降低但并未完全消除生长抑制活性。相比之下，在表达 KIP2 mRNA 的病例（包括有和没有 11p15.5 杂合性丢失的病例）的 12 个原发性肾母细胞瘤中没有发现来自 KIP2 的体细胞编码突变。李等人（1997）分析了 40 名不相关的 BWS 患者的 p57（KIP2）的整个编码序列和内含子/外显子边界。只有 2 个（5%）显示突变，均涉及第二个外显子的移码。在1个案例中，该突变从外祖父传给了先证者的母亲，她也受到了影响，这表明该基因在发育的关键阶段没有被印记，至少在一些受影响的组织中，并且由于任一父母等位基因突变导致的单倍体不足可能至少导致 BWS 的某些特征。p57（KIP2）突变频率较低，以及在染色体重排患者中发现 LQT1 基因破坏（参见 607542），表明 BWS 可能涉及 11p15.5 上多个孤立基因的破坏

哈田等人（1997）在另外 15 名 BWS 患者中筛查了 p57（KIP2）基因突变，发现 2 名患者存在该基因突变（例如 600856.0003）。因此，24 例中有 4 种突变，即 17%。

林等人（1999）对 70 名 BWS 患者的 CDKN1C 基因进行了测序。54 例是零星病例，没有单亲二体性的证据，16 例是来自 7 个亲属的家族性病例。在 5 名先证者、7 名家族性病例中的 3 名和 54 名散发病例中的 2 名中发现了新的种系 CDKN1C 突变。种系 CDKN1C 突变与 IGF2 或 H19 异常之间没有关联。与其他类型的分子病理学病例相比，CDKN1C 突变病例中脐外露的频率明显更高。种系 CDKN1C 突变与胚胎肿瘤风险之间没有关联。在 6 名患有过度生长和肾母细胞瘤的非 BWS 患者中未发现 CDKN1C 突变。

阿尔加等人（1999）报道了 2 名患有 11p15 区域嵌合父系二倍体的患者。这些患者的肝脏和肾脏中的 CDKN1C 表达水平分别降低。父系来源的 CDKN1C 等位基因的一些表达是明显的，与不完整的父系印记一致。一名患者除了等位基因失衡外，还表现出母体等位基因沉默。阿尔加等人（1999）得出结论，等位基因不平衡的 BWS 患者中 CDKN1C 表达降低，并表明 CDKN1C 单倍体不足导致 11 号染色体嵌合父本二倍体患者的 BWS 表型。

阿尔加等人（2000）检查了 32 名 BWS 患者是否存在影响 CDKN1C 基因的突变，其中包括 7 例家族性 BWS。在任何情况下都没有在该基因的编码区检测到突变；然而，在 2 名患者中，在 5 素非翻译区的相邻位置检测到 2 个 GA 碱基替换。在正常对照中也发现了这些替代。通过半定量 RT-PCR 研究的 18 例病例中有 3 例发现，与对照组相比，外周血中 CDKN1C 的表达显着降低。这些和其他结果表明双等位基因 CDKN1C 表达不会显着干扰体细胞组织中 CDKN1C 表达的总体水平。结果还证实了其他研究表明与调节 CDKN1C 表达和印记相关的机制与调节 IGF2 印记相关的机制是分开的。

罗曼内利等人（2010）在 50 名 BWS 患者中，有 8 名在 11q15 染色体上没有表观遗传改变，在 CDKN1C 基因中发现了 7 个新突变。6 名患者从明显无症状的母亲那里遗传了该突变，1 名是新发的，1 名无法确定。其中三个突变涉及核苷酸 845（参见例如 600856.0004 和 600856.0005），表明可能存在突变热点。除了该疾病的典型特征外，2 名患者患有多指症，2 名患者有额外的乳头，3 名患者患有腭裂。在 22 名患有孤立性偏侧肥大、脐膨出或巨舌症的患者中未发现突变。

图像综合症

Arboleda 等人在一个患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732）的 5 代阿根廷家庭的受影响成员和另外 4 名无关患者中进行了研究（2012）鉴定了 CDKN1C 基因的杂合突变（600856.0007-600856.0011）。所有 5 个 IMAGE 相关突变都聚集在 CDKN1C 的高度保守区域，靠近 PCNA（176740）结合域，并导致 PCNA 结合丧失。果蝇中 IMAGE 相关 CDKN1C 突变的靶向表达导致眼睛和翅膀生长受限，表明存在功能获得机制。家族分析显示，阿根廷家族存在一种印记遗传模式，其中只有母系传递突变才会导致 IMAGE 综合征。

与癌症的关系

时野等人（1996）检查了 CDKN1C 基因在大量肿瘤中的遗传改变。尽管没有检测到体细胞突变，但他们在该基因中发现了几种正常变异，包括脯氨酸/丙氨酸重复结构域中的 4 种 12 bp 框内缺失。

▼ 动物模型

张等人（1997）对小鼠的 p57（KIP2）基因进行有针对性的破坏，并证明它们改变了细胞增殖和分化，导致腹部肌肉缺陷；腭裂；软骨内骨骨化缺陷伴肥大软骨细胞分化不完全；肾髓质发育不良; 肾上腺皮质增生和细胞肿大; 以及晶状体细胞过度增殖和凋亡。由于许多这些表型在 BWS 患者中观察到，Zhang 等人（1997）表明观察结果支持 p57（KIP2）表达缺失在该疾病中发挥作用。张等人（1997）指出 X 型胶原蛋白（120110）在肥大软骨细胞中表达，并与适当的骨骼发育有关。在突变小鼠中，突变肥厚区 X 型胶原蛋白的表达显着降低。因此，研究人员得出结论，p57（KIP2）是X胶原蛋白以及其他促进软骨细胞骨化的基因表达所必需的。p57（KIP2）的表达仅限于胎儿肾上腺皮质，可能在控制细胞增殖中发挥作用；它的缺失会导致肾上腺皮质增生和细胞肿大。

约翰等人（2001）使用携带修饰的 BAC 插入片段的转基因小鼠表明，小鼠 p57Kip2（Cdkn1c）基因的表达增强子（在骨骼肌和软骨内）位于下游至少 25 kb。没有证据表明来自 BAC 转基因的 Cdkn1c 等位基因特异性表达跨越该基因座周围 315 kb。作者认为，与 IGF2 一样，Cdkn1c 的一个关键印记元件可能位于较远的地方，并假设人类贝克威斯-维德曼综合征可能是由于与该基因相距很远的地方发生的突变破坏了 CDKN1C 的适当表达所致。

三分之一的 Beckwith-Wiedemann 综合征患者在 KvDMR1（KCNQ1 基因（607542）内含子 10 内的假定印记控制区域）处失去了母体特异性甲基化，并且有人提出这种表观突变会导致异常印记，从而导致 BWS。菲茨帕特里克等人（2002）表明，小鼠中这种突变的父系遗传导致 6 个基因的顺式抑制去抑制，其中包括 Cdkn1c。此外，从父亲那里继承了该缺失的胎儿和成年小鼠比其野生型同窝小鼠小 20% 至 25%。相比之下，这种缺失的母系遗传对印记基因的表达或生长没有影响。因此，未甲基化的父本 KvDMR1 等位基因通过沉默父本染色体上的基因来调节印记表达。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：.

0001 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C、GLU47TER
哈田等人（1996）在一名患有 BWS（130650）的 7 岁男孩中发现了一个杂合的 glu47-to-ter 突变，该突变是由第 399 位核苷酸从 C 到 T 的转换引起的。他们指出，这种突变将导致 46 个残基的多肽严重截短，同时破坏 Cdk 抑制结构域并丢失 QT 结构域和脯氨酸/丙氨酸重复序列。该突变破坏了 PstI 限制位点；用 PstI 消化 PCR 扩增的 DNA，除了在正常个体中也检测到的 3 个其他片段外，还鉴定出了患者体内的一个新的 219 bp 片段。患者的父母、祖父母和姐妹均身体健康。对父母的 PCR 扩增 DNA 进行了检查，发现母亲具有与患者突变等位基因中存在的相同的 219 bp 片段。患者的父亲只有正常的等位基因。哈田等人（1996）报道说，母亲从父亲那里继承了异常等位基因。她的表型正常，因为 p57（KIP2）由母体等位基因表达。

通过 Hatada 等人报告的患者体内 glu47-to-ter 突变的功能分析（1996），Bhuiyan 等人（1999）发现，发生在 Cdk 抑制域中的突变使蛋白质失活，从而完全丧失其作为细胞周期抑制剂的作用及其核定位。

.0002 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C、1-BP DEL/2-BP INS、1086T-AG
Hatada 等人（1996）描述了一名患有 BWS 的 3 个月大女孩的 p57（KIP2）突变（130650）。该患者在核苷酸 1086 处存在 T 至 AG 突变杂合子，该突变修饰了下游 9 个氨基酸，导致翻译过早终止。所得的 284 个氨基酸的截短多肽缺乏 QT 结构域。该突变破坏了基因中的 MboII 限制性位点。

通过 Hatada 等人报告的患者中这种突变的功能分析（1996），Bhuiyan 等人（1999）发现突变蛋白虽然完全保留了其细胞周期调节活性，但缺乏核定位，因此无法发挥其作为活性细胞周期抑制剂的作用。突变等位基因是从母亲遗传的，就像 Hatada 等人描述的 glu47-to-ter 突变（600856.0001）的情况一样（1996）。

.0003 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C, 570CT-G
在 BWS（130650）家族病例中，Hatada 等人（1997）发现CDKN1C的第570位核苷酸处存在杂合的CT-to-G颠换/缺失，导致密码子104处发生移码，导致QT结构域和基因产物的PAPA重复序列丢失。患者的父亲身体正常，但母亲在婴儿期患有巨人症。患者的妹妹也患有 BWS，并表现出相同的突变。

.0004 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C、SER247TER
在患有 BWS（130650）的患者中，Hatada 等人（1997）发现 CDKN1C 基因第 1000 个核苷酸处的 C 至 A 颠换存在杂合性，将 ser247（TCG）更改为终止密码子（TAG）。这导致了 246 个残基的截短多肽，并且 QT 结构域被破坏。该突变表明 QT 结构域在生长调节中发挥着重要作用。

.0005 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C、SER282TER、845C-G
对于一名患有 BWS（130650）的 32 岁男性，Romanelli 等人（2010）鉴定出 CDKN1C 基因中的杂合 845C-G 颠换，导致结构域 III 中出现 ser282-to-ter（S282X）取代。他患有全身性过度生长、巨舌症、耳部皱纹和脐膨出。其他特征包括隐睾和低血糖。该突变导致与另一名患者（845C-A；600856.0006）中发现的相同的氨基酸变化，表明该核苷酸可能存在热点。

.0006 BECKWITH-WIEDEMANN 综合征
CDKN1C、SER282TER、845C-A
在一名患有 BWS（130650）的 7 岁男孩中，Romanelli 等人（2010）鉴定出 CDKN1C 基因中的杂合 845C-A 颠换，导致结构域 III 中出现 ser282-to-ter（S282X）取代。他患有全身性过度生长、巨舌症、耳部皱纹和脐膨出。其他特征包括腭裂和额外的乳头。该突变导致与另一名患者（845C-G；600856.0005）中发现的相同的氨基酸变化，表明该核苷酸可能存在热点。

.0007 宫内生长迟缓、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常
CDKN1C、PHE276VAL
阿根廷第 5 代家庭的 7 名受影响成员患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732），最初由 Bergada 等人报道（2005），阿博莱达等人（2012）鉴定了 CDKN1C 基因中 825T-G 颠换的杂合性，导致 PCNA（176740）结合域附近高度保守的残基处发生 phe276 至 val（F276V）取代。该变体不存在于 dbSNP（版本 129）数据库中。IMAGE 综合征的遗传仅通过 F276V 突变的母系遗传：对 24 名家庭成员的测序证实，只有在母系等位基因上遗传了 825T-G 突变的个体才会受到影响，这可能是由于父系等位基因上发生突变等位基因时表观遗传沉默所致。对转染的 HEK293 细胞的分析表明 PCNA 结合受到破坏。F276V 突变体在果蝇中的过度表达导致翅膀和眼睛生长的中度限制，表明功能获得效应。

.0008 宫内生长迟缓、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常
CDKN1C、PHE276SER
患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732）的患者，Arboleda等人（2012）鉴定了 CDKN1C 基因中 826T-C 转变的杂合性，导致 PCNA（176740）结合结构域附近高度保守的残基处发生 phe276 到 Ser（F276S）的取代。该变体不存在于 dbSNP（版本 129）数据库中。

.0009 宫内生长迟缓、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常
CDKN1C、ARG279PRO
在患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732）的患者中，Arboleda 等等人（2012）鉴定了 CDKN1C 基因中 835G-C 颠换的杂合性，导致 PCNA（176740）结合结构域附近高度保守的残基处出现 arg279-to-pro（R279P）取代。该变体不存在于 dbSNP（版本 129）数据库中。

.0010 宫内生长迟缓、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常
CDKN1C、ASP274ASN
患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732）的患者，Arboleda等人（2012）鉴定了 CDKN1C 基因中 819G-A 转变的杂合性，导致 PCNA（176740）结合域附近高度保守的残基处出现 asp274 至 asn（D274N）取代。该变体不存在于 dbSNP（版本 129）数据库中。

.0011 宫内生长迟缓、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常
CDKN1C、LYS278GLU
在患有宫内生长受限、干骺端发育不良、先天性肾上腺发育不全和生殖器异常（IMAGE 综合征；614732）的患者中，Arboled等人（2012）鉴定了 CDKN1C 基因中 831A-G 转变的杂合性，导致 PCNA（176740）结合域附近高度保守的残基处发生 lys278-to-glu（K278E）取代。该变体不存在于 dbSNP（版本 129）数据库中。对转染的 HEK293 细胞的分析表明 PCNA 结合受到破坏。K278E 突变体在果蝇中的过度表达导致翅膀和眼睛生长的中度限制，表明功能获得效应。