狼疮样综合征，常染色体显性遗传; WFSL

进行性听力损失，伴有视神经萎缩和/或葡萄糖调节受损

▼ 描述

常染色体显性遗传性沃尔弗拉姆样综合征的临床三联征为先天性进行性听力障碍、糖尿病和视神经萎缩。听力障碍通常在生命的前十年被诊断出来，其相对稳定，主要改变低频和中频范围（Valero 等人的总结，2008）。

Wolfram 综合征（WFS1；222300）是一种常染色体隐性等位基因疾病，以视神经萎缩、糖尿病、听力损失和尿崩症为特征，由 WFS1 基因纯合或复合杂合突变引起。

一种常染色体显性遗传综合征，涉及视神经萎缩，伴或不伴耳聋、眼肌麻痹、肌病、共济失调和神经病（125250），由 OPA1 基因（605290）杂合突变引起。

▼ 临床特征

Eiberg 等人（2006）报道了一个 3 代丹麦家庭，其中 Wolfram 综合征（见 222300）样表型以常染色体显性方式分离。4 名受影响的人患有儿童期发病的进行性听力障碍以及从儿童期或中年开始的视神经萎缩。实验室评估显示，4 人中的 3 人的血糖调节也受损：1 人被发现患有未确诊的糖尿病，另一人通过口服葡萄糖耐量试验发现葡萄糖耐量受损，第三人根据胰岛素生成指数评估，胰腺 β 细胞功能较差。此外，4 名受影响者中有 1 人患有焦虑症和睡眠障碍。另外 2 名家庭成员发现孤立性先天性听力障碍。

瓦莱罗等人（2008）研究了一对患有听力障碍和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的法国母子。指示病例是60岁的儿子，他从小就有进行性听力障碍，需要永久使用助听器，并在45岁时被诊断出患有NIDDM。眼科检查未发现异常，没有视神经萎缩或糖尿病视网膜病变，也没有观察到与 Wolfram 综合征相关的其他典型表现。他81岁的母亲自幼也有中度听力障碍，没有使用助听器，但言语理解有明显困难。她在45岁时被发现患有NIDDM，60岁时因口服药物失败而加用胰岛素。由于双侧视神经萎缩，她还患有严重的视力障碍，

霍格温德等人（2010）研究了一个荷兰家庭，其中 2 个兄弟和他们的母亲患有听力损失和视神经病变。体检时没有报告或发现其他与沃尔夫拉姆综合征相关的症状，例如糖尿病、尿崩症或肾脏或精神问题。具体来说，通过确认所有 3 名受影响个体的空腹血糖和 HbA1c 均正常，排除了糖尿病；对哥哥的胰岛素和 C 肽也进行了评估，发现结果正常。母亲和哥哥的听力严重减弱，他们的语言识别能力非常有限。弟弟的最高语音识别分数仍然相对正常。所有 3 名受影响个体的眼科检查均显示视野检查盲点扩大，海德堡视网膜断层扫描（HRT）上神经视网膜边缘缺失、视觉诱发电位（VEP）反应偏差以及红绿色视觉缺陷；未受影响的家庭成员没有表现出这些发现。

伦托夫等人（2011）重新研究了 Samuelson（1940）最初报道的瑞典家族，他们称这是第一份关于孤立性常染色体显性视神经萎缩和感音神经性听力损失的报告。据报道，最初研究的 4 名受影响家庭成员的视力丧失和听力障碍的严重程度各不相同。已故先证者自幼年起就有严重的双侧感音神经性听力损失，从9岁时起视神经萎缩，还患有抑郁症和幻觉；其他 4 名受影响的家庭成员定期接受焦虑症精神治疗，1 名受影响者自杀。该家系的视神经萎缩表现为视神经颞部苍白，60岁后进展为视力低下；此外，

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Eiberg 等人通过在一个 3 代丹麦家庭中进行单倍型和序列分析，孤立出常染色体显性 Wolfram 综合征样表型（2006）排除了与 OPA4（605293）和 OPA5（610708）位点的连锁，并排除了 OPA1（605290）、OPA3（606580）、GJB2（121011）和 GJB6（604418）基因中的突变。染色体 4p16.3 的阳性对数值为 1.61。

▼ 分子遗传学

Domenech 等人（2002）在 23 名同时患有感音神经性耳聋和 2 型糖尿病（NIDDM; 125853）的患者中筛选了 WFS1 基因（606201），并分别在 3 名不相关的患者中鉴定出 3 种不同的杂合错义突变，但指出由于缺乏对 WFS1 功能的了解，因此很难解释这些突变对疾病的可能贡献。

Eiberg 等人在一个 3 代丹麦家庭中分离出了常染色体显性 Wolfram 综合征样表型，其中受影响的个体患有耳聋、视神经萎缩和对应到染色体 4p16.3 的葡萄糖调节受损（2006）分析了候选基因 WFS1，并在受影响的个体中鉴定出杂合错义突变（E864K; 606201.0020）。在未受影响的家庭成员或 2 名患有先天性听力障碍的家庭成员中未发现该突变。

Valero 等人在一名患有先天性听力障碍和 NIDDM 的 60 岁法国男子及其患有耳聋、糖尿病和视神经萎缩的 81 岁母亲中发现，两人的母系遗传性糖尿病耳聋综合征（MIDD; 520000）相关的常见 mtDNA 突变均呈阴性（2008）鉴定了 WSF1 基因中 E864K 突变的杂合性。在 100 名法国对照者中没有发现这种突变。先证者还携带 WFS1（606201.0026）中的 R228Q 突变（在对照中未发现），并且没有视神经萎缩或 Wolfram 综合征的任何其他表现。他已故父亲的 DNA 无法用于研究；未受影响的同父异母兄弟不携带任何 WFS1 突变。对他 21 岁儿子表面上健康的听力图分析显示，他的双侧高频听力有轻度损失，

Hogewind 等人在患有耳聋和视神经病变的荷兰家庭成员中，OPA1 基因（605290）筛查和 3 个最常见的 Leber 视神经萎缩（535000）突变的 mtDNA 筛查均为阴性（2010）鉴定了 WSF1 基因错义突变的杂合性（K836N; 606201.0027）。在未受影响的家庭成员或 200 条欧洲染色体中未发现该突变。

伦托夫等人（2011）分析了 15 名患有耳聋和视神经萎缩的先证者的 WSF1 基因，这些先证者已知 OPA1 和 TIMM8A（300356）基因突变呈阴性，并在 6 名先证者中鉴定出 WSF1 基因（A684V; 606201.0028）中相同错义突变的杂合性，其中 1 名来自最初由 Samuelson 描述的瑞典家族（19 40）。另外两个先证者分别是 2 个不同的 WFS1 错义突变的杂合子（参见例如 606201.0031）。8个突变阳性家庭中有7个的配偶患有孤立性感音神经性听力损失（SNHL）；对 GJB2 基因（121011）的分析显示，WFS1 突变杂合的 3 名先证者在 GJB2 基因中也携带已知的 SNHL 相关突变（121011.0001 或 121011.0005），遗传自未患有视神经萎缩的聋哑父母。Rendtorff 等人指出，来自 3 个 WFS1 突变家族的受影响个体存在精神疾病，包括焦虑、抑郁、幻觉和精神分裂症（2011）表明其他异常情况也可能存在于其他患有 Wolfram 样综合征的家庭中。