白三烯 A4 水解酶; LTA4H

HGNC 批准的基因符号：LTA4H

细胞遗传学位置：12q23.1 基因组坐标（GRCh38）：12:96,000,752-96,043,519（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

白三烯是一组生物活性化合物，在立即的过敏反应和炎症中发挥重要作用。南等人（1987）报道了人LTA4水解酶的全长cDNA和完整的一级结构。这是对参与类二十烷酸生物合成的酶进行分子克隆的第一份报告。芬克等人（1987）通过用多克隆抗血清进行免疫筛选，从人肺 lambda-gt11 表达文库中分离出对应于白三烯 A4 水解酶的 cDNA 克隆。通过与（32）P 标记的肺 cDNA 克隆进行噬斑杂交，从人肺和胎盘 cDNA lambda-gt11 文库中获得了几个额外的克隆。其中一个克隆插入了 1,910 个碱基对，其中包含完整的蛋白质编码区。从推导的一级结构来看，

Mancini 和 Evans（1995）从胎盘 lambda 噬菌体基因组文库中克隆了这种酶的基因，它是一种双功能氨基肽酶和环氧化物水解酶。基于染色体定位和基因组DNA分析，LTA4水解酶被确定为单拷贝基因。引物延伸分析表明，mRNA 的转录起始位点位于起始子 ATG 上游 151 个核苷酸处。

▼ 基因结构

Mancini和Evans（1995）确定LTA4H基因长度大于35 kb，包含19个外显子，大小从24到312 bp不等。内含子的大小范围为 0.26 至 5.7 kb。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Mancini 和 Evans（1995）将 LTA4H 基因定位于 12q22。

▼ 基因功能

Qiu 等（2006）报告称，与 6 个对照相比，72 个人类颈动脉粥样硬化斑块中 5-LO（152390）、FLAP（603700）和 LTA4H 的 mRNA 和蛋白质水平有所增加。这些蛋白质共定位于内膜病变的巨噬细胞内，可能促进酶偶联和白三烯 B4（LTB4）合成。5-LO 和 LTA4H mRNA 水平升高与近期或持续的斑块不稳定症状之间存在相关性。相反，5-LO mRNA 在小鼠动脉粥样硬化斑块中没有增加，并且小鼠斑块表现出 5-LO 和 LTA4H 的分离细胞表达。这些差异表明了重要的差异，并敦促在将小鼠模型转化为人类病理学时务必谨慎。

白三烯 A4 水解酶（LTA4H）是一种促炎酶，可产生炎症介质白三烯 B4（LTB4）。LTA4H 还具有氨肽酶活性，这是 Snelgrove 等人的生理底物（2010）鉴定为中性粒细胞趋化剂脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（PGP）。PGP 是慢性阻塞性肺疾病（COPD; 606963）的生物标志物，与肺部中的中性粒细胞持续存在有关。在急性中性粒细胞驱动的炎症中，PGP 被 LTA4H 降解，从而促进炎症的消退。相比之下，香烟烟雾是慢性阻塞性肺病（COPD）发展的主要危险因素，它选择性抑制LTA4H氨肽酶活性，从而导致PGP和中性粒细胞的积累。Snelgrove 等人的研究。

▼ 分子遗传学

编码花生四烯酸 5-脂氧合酶激活蛋白的基因 ALOX5AP（603700）的变体与心肌梗塞的风险相关（参见 608557）（Helgadotir 等，2004）。赫尔加多蒂尔等人（2006）表明，跨越 LTA4H 基因的单倍型（编码白三烯 A4 水解酶，一种与 ALOX5AP 具有相同生化途径的蛋白质）在冰岛队列中具有适度的心肌梗塞风险。白三烯 B4（LTB4）产生的测量表明，这种风险是通过白三烯途径的上调介导的。来自美国的三个队列还表明，指定为 HapK 的单倍型在欧洲裔美国人中赋予适度的相对风险（1.16），但在非洲裔美国人中赋予的风险高出 3 倍。大约 27% 的欧美控制者携带至少一份 HapK 副本，相比之下，非洲裔美国人对照组中这一比例仅为 6%。赫尔加多蒂尔等人（2006）发现 HapK 在非洲非常罕见，其在非裔美国人中的出现是由于欧洲混血所致。与非裔美国人中更常见的其他遗传或环境风险因素的相互作用可能是 HapK 在该群体中赋予更大相对风险的原因。

鉴于 Lta4h 突变斑马鱼中促炎和抗炎类二十烷酸的平衡发生改变（参见动物模型），Tobin 等人（2010）假设 LTA4H 多态性可能会改变对导致结核病（TB；参见 607948）和麻风病（参见 609888）的人类分枝杆菌感染的反应。对 692 名越南 HIV 血清阴性肺结核和脑膜结核患者与 759 名健康对照进行比较，发现结核患者中 6 个 LTA4H SNP（rs1978331、rs17677715、rs2247570、rs2660898、rs2660845 和 rs2540475）的杂合子较少。比较结核病患者和对照者中杂合子与纯合子的频率，所有 6 个 SNP 的比值比（OR）均小于 1。调整多重比较后，杂合性与较低结核病发病率的关联在 rs1978331 和 rs2660898 上显着（P = 0.011 和 0.0003，分别在 Bonferroni 校正后），LTA4H 中的 2 个基因内 SNP 具有共同的次要等位基因频率。在 53 名 rs1978331 和 rs2660898 杂合的脑膜结核患者中，只有 4% 的人在诊断后 300 天内死亡。相比之下，这些 SNP 纯合的 156 名脑膜结核患者的死亡率为 16%。对来自尼泊尔的 335 名少菌性麻风病患者、121 名患有结节性麻风红斑（ENL）的多菌性（MB）麻风病患者和 443 名无 ENL 的 MB 麻风病患者进行的评估表明，rs1978331 和 rs2660898 的 LTA4H 杂合性与无 ENL 的 MB 麻风病的较低发病率显着相关（OR = 0.62）对于 rs1978331，P = 0.001；对于 rs2660898，OR = 0.70，P = 0.021）。托宾等人（2010）得出结论，LTA4H 杂合性与预防结核感染有关，降低严重结核感染患者的死亡率，并防止接触者患上严重麻风病。他们提出，LTA4H 杂合性可能反映了促炎和抗炎类二十烷酸（分别为 LTB4 和 LXA4）的最佳平衡或变阻器机制，并且根据 LTA4H 基因型调节脂氧素可能会为结核性脑膜炎患者带来更好的结果。

贝尔等人（2010）回顾了几项研究，这些研究涉及剧毒分枝杆菌刺激抗炎分子和抑制自噬作为逃避宿主免疫系统的手段。

▼ 动物模型

Tobin 等人使用诱变斑马鱼进行正向遗传筛选（2010）鉴定出对海分枝杆菌（Mm）具有不同敏感性的突变体。高度敏感突变体在 Lta4h 中存在突变，但该表型与 Ltb4 产量减少无关，而是与抗炎类二十烷酸、脂氧素产量增加、Tnf 产量减少（191160）以及 Mm 感染后早期中性粒细胞迁移减少相关。托宾等人（2010）得出结论，Lta4h 突变导致炎症减少，导致 Mm 增殖增加。