多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症; MADD

戊二酸血症 II；GA2
戊二酸尿 II
GA II
乙基丙二酸尿；EMA

此条目中代表的其他实体：

包括戊二酸血症 IIA；GA2A，包括
ETFA 缺乏，包括
戊二酸血症 IIB，包括；GA2B，包括
ETFB 缺乏，包括
戊二酸血症 IIC，包括；GA2C，包括
ETFDH 缺乏，包括

▼ 说明

戊二酸尿症 II（GA2）是一种常染色体隐性遗传的脂肪酸、氨基酸和胆碱代谢疾病。它与 GA I（GA1; 231670）的不同之处在于，多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺陷不仅导致戊二酸大量排泄，而且还导致乳酸、乙基丙二酸、丁酸、异丁酸、2-甲基丁酸和异戊酸的大量排泄。GA II 是由 3 个分子中任意 1 种缺陷引起的：电子转移黄素蛋白的 α（ETFA）和 β（ETFB）亚基以及电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）。由于不同的缺陷，GA II 的临床表现似乎难以区分；每种缺陷都可能导致一系列轻度或重度病例，这可能取决于每种情况下基因内病变（即突变）的位置和性质（Goodman，1993；Olsen 等，2003）。

MADD 患者的异质临床特征分为 3 类：有先天异常的新生儿发病型（I 型）、无先天异常的新生儿发病型（II 型）和迟发型（III 型）。新生儿发病的形式通常是致命的，其特征是严重的非酮症低血糖、代谢性酸中毒、多系统受累以及大量脂肪酸和氨基酸衍生代谢物的排泄。迟发性 MADD 的症状和发病年龄差异很大，其特征是反复发作嗜睡、呕吐、低血糖、代谢性酸中毒和肝肿大，通常先于代谢应激。肌肉受累也会出现疼痛、无力和脂质沉积性肌病。

重要的是，核黄素治疗已被证明可以改善许多 MADD 患者的症状和代谢特征，特别是 III 型、晚发型和最温和的患者（Liang 等，2009）。

▼ 临床特征

新生儿发病

Przyrembel 等人是来自土耳其同一个小镇的健康父母的儿子（1976）描述了致命的新生儿酸中毒和低血糖，并伴有强烈的“汗脚”气味。血液和尿液中发现大量戊二酸。该缺陷初步定位于一系列酰基辅酶A化合物的代谢。一名可能受到同样影响的儿童早些时候死亡。

莱纳特等人（1982），博姆等人（1982）等人描述了多种酰基辅酶A脱氢缺陷的畸形：先天性多囊肾、特征性面容等。

该疾病的典型临床特征是呼吸窘迫、肌张力低下、脚汗臭味、肝肿大以及新生儿期常见的死亡。Niederwieser 等人审查了先前报告的 12 个病例（1983），7 名患者在出生后 5 天内死亡，只有 2 名患者存活到 5 岁和 19 岁。

哈金等人（1986）描述了一名 5 天时死亡的女性患者的中枢神经系统和肾组织中明显特征性的、可能是特异的、细胞质的、同质的、中等电子密度的膜限制体。肾脏增大，有许多皮质囊肿。选择性近端肾小管损伤导致糖尿和全身氨基酸尿。该患者来自路易斯安那州的一个近亲繁殖的卡真社区，他的一个同胞也在新生儿期死亡。

ETF脱氢酶型严重缺乏的患者有明显的先天畸形，而ETF缺乏的患者则没有；代谢障碍的严重程度（而不是其位置）以及由此产生的子宫内严重酸中毒可能会扰乱正常的形态发生。科莱瓦斯等人（1988）描述了2例的病理结果。病变的模式，特别是肾发育不良明显定位于髓质，表明畸形可能是有毒代谢物积累的结果，而胎盘转移无法纠正这种代谢物。其他畸形包括大脑肥大、肺发育不全和面部畸形。肝脏、心脏和肾小管上皮（所有使用脂肪酸作为主要能量来源的组织）中都显示出脂质积累。

威尔逊等人（1989）发现 16 例中有 8 例存在畸形。这些异常包括大头畸形、前囟大、前额高、鼻梁扁平、外眦赘皮和耳朵畸形。肌张力减退、脑神经胶质增生、异位、肝肿大、肝门静脉周围坏死、多囊肾和生殖器缺陷等异常被认为与齐薇格综合征的异常相似，但戊二酸、乙基丙二酸、己二酸和异戊酸升高被认为是 II 型戊二酸尿症的特征。威尔逊等人（1989）描述了肾小球基底膜的独特超微结构变化，他们认为这可能代表肾囊肿形成的早期阶段，并在无法进行酶研究时为戊二酸尿症 II 提供诊断标准。

波普拉夫斯基等人（1999）报道了一个家庭发生了不明原因的新生儿死亡事件。死亡十二年后，他们使用串联质谱法，通过在孩子存档的新生儿筛查卡中显示异常的酰基肉碱谱，回顾性诊断了多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。

Angle 和 Burton（2008）报告了 3 名无血缘关系的婴儿患有基因确诊的 MADD，他们在生命的第一年经历了突发的急性危及生命的事件，导致 2 名婴儿死亡。所有这些都通过新生儿筛查方案得到了正确诊断。每个人都出现心肺骤停，同时伴有代谢应激或热量摄入有限，包括呕吐、上呼吸道感染和轮状病毒腹泻。虽然只有 1 名患者有心律失常记录，但 Angle 和 Burton（2008）认为，由于能量产生改变而导致的心肌功能内在异常可能起了一定作用。作者强调了对患有 MADD 的婴儿进行积极营养管理的重要性。

发病较晚

由先天性代谢缺陷（包括有机酸代谢紊乱）引起的低血糖通常出现在婴儿期或儿童期。因此，Dusheiko 等人报告的案例（1979）是不寻常的。一名19岁女性出现阵发性呕吐、严重低血糖、肝脏脂肪浸润。父母没有血缘关系。她的一个 7 岁的姐妹出现恶心、呕吐和呼吸中的“陈腐”气味，并在 3 天后因低血糖昏迷而死亡。10岁时，二姐因急性发热性疾病被发现出现黄疸、肝肿大、低血糖。她从病中康复，但两年后“在睡梦中”去世。尿液中发现过量的戊二酸和乙基丙二酸，分别与异戊酰辅酶A和丁酰辅酶A的脱氢缺陷一致。在牙买加呕吐病中，这些有机酸和其他有机酸会通过尿液过量排出，这种呕吐是由摄入未成熟的阿基奇引起的。未成熟的阿木含有毒素次甘氨酸，可抑制多种酰基辅酶A脱氢酶。Dusheiko 等人的患者体内培养的成纤维细胞（1979）显示氧化放射性标记的丁酸盐和赖氨酸的能力降低。

蒙吉尼等人（1992）报道了一位 25 岁女性，她自 10 岁起就抱怨肌肉无力、恶心和呕吐。她出生时患有双眼白内障和斜视。肌肉活检显示游离脂肪酸积累。低脂饮食减少了肌肉无力的发作。

霍瓦斯等人（2006）报告了 3 名无关的与辅酶 Q10 缺乏相关的肌病患者：一名 32 岁的德国妇女，在怀孕期间出现近端肌无力；一名 29 岁的土耳其男子出现行走困难和过早疲劳；还有一名患有运动不耐受和全身肌张力减退的 6 岁匈牙利男孩。所有患者的血清肌酸激酶均显着升高，血清乳酸升高，肌电图显示肌病性改变，以及反射减弱或无反射。没有人出现肌红蛋白尿、共济失调或癫痫发作。肌肉活检显示脂质沉积性肌病、呼吸链复合物缺陷以及 CoQ10 水平低于正常值的 50%。口服 CoQ10 补充剂 3 至 6 个月后，所有 3 名患者均表现出显着改善。格佩尔等人（2007）报告了对 Horvath 等人报告的患者的随访（2006）。这名德国妇女出现了肝酶异常和肌肉无力复发的情况，实验室研究显示血清中多种酰基辅酶A衍生物增加。这名土耳其男子患有近端肌无力，伴有肩胛翼状和蹒跚步态，实验室研究结果与 MADD 一致。格佩尔等人（2007）还报告了来自另外 3 个近亲家庭的 5 名晚发性 MADD 患者，表现为儿童期发病的肌无力、肌肉疼痛和血清肌酸激酶升高。所有 7 名患者对核黄素和/或辅酶 Q 补充剂均有良好反应。肌肉活检显示存在脂质堆积和小空泡的肌病；只有 2 名患者有不规则的红色纤维。所有患者的呼吸复合物 I+III 和 II+III 活性均下降，并且肌肉 CoQ10 水平均下降。分子分析鉴定出所有患者的ETFDH基因中的双等位基因致病性突变（参见例如231675.0007和231675.0008），从而证实了MADD的诊断。格佩尔等人（2007）得出结论，ETFDH 突变引起的 MADD 可导致继发性辅酶 Q10 缺乏的孤立性肌病。

梁等人（2009）报道了来自3个无关家庭的4名台湾患者因ETFDH基因突变（231675.0003-231675.0005）而患有MADD。即使在具有相同基因型的 2 个受影响的同胞之间，也存在明显的表型变异。第一位患者是一名 27 岁的女性，她从小就有运动不耐症。在她十几岁的时候，她曾多次患过急性胰腺炎。19岁时，她出现吞咽困难，伴有颈部和四肢近端肌肉进行性无力，后来出现更严重的肌无力发作并伴有急性呼吸衰竭，但没有代谢性酸中毒和低酮性低血糖。血清肌酸激酶升高，肌肉活检显示脂滴增加，主要存在于 1 型纤维中。尿常规与 MADD 一致。她的姐姐表现型较温和，有 2 次肌肉无力，爬楼梯和梳理头发困难。她从未出现过代谢危象、低酮性低血糖或呼吸衰竭。实验室研究显示，尿液中血清肉碱水平较低，血清酰基肉碱水平升高，戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、3-甲基戊二酸和乳酸升高。两名患者对核黄素和肉碱治疗反应良好。第三名患者在 14 岁时出现运动不耐受、吞咽困难、头部控制能力差和四肢无力，并在 16 岁时坐轮椅。他有颈部和近端肌肉无力，伴有消瘦、脊柱前凸、翼状肩胛骨和腱反射缺失。他没有代谢性酸中毒或低酮性低血糖。肺功能测试显示存在严重的限制性通气缺陷。肌肉活检显示脂滴增加，主要存在于 1 型纤维中。他对核黄素和肉碱治疗也反应良好。最后一位患者是一位10岁的女孩，她从小就跑得很慢。她患有上呼吸道感染，随后出现进行性近端肌肉无力。出院几天后，她的病情迅速恶化，出现致命的心肺衰竭，并伴有明显的代谢性酸中毒、高氨血症和低血糖。

兰等人（2010）报道了 7 例基因确诊的台湾汉族 MADD 患者。这些患者是通过检查肌肉活检确定是否患有脂质沉积性肌病来回顾性识别的，并且在招募时所有患者都没有症状。诊断时的年龄为 7 至 43 ，报告时患者的年龄为 22 至 44 岁。所有患者都有阵发性肌痛和四肢无力的病史，在肌病急性期主要影响近端肌肉。4 人出现吞咽困难，2 人出现呼吸衰竭。急性发作期间血清肌酸激酶升高。其中 3 例仅发作 1 次，4 例反复发作。4 名患者有肌外特征，其中 1 名患者出现脑病、癫痫发作、低血糖和心力衰竭；呕吐和心律失常1；脑病，肝功能损害和乳酸性酸中毒1；1 例出现呕吐和肝功能损害。除 1 例外，所有患者在急性期后均恢复正常肌力。一些患者的触发因素包括长时间禁食和运动。血液分析显示 C8 至 C16 酰基肉碱增加。遗传分析显示，其中6名患者为ETFDH基因A84T突变纯合子（231675.0003），1名患者为A84T和R175H复合杂合子（231675.0006）。该患者的 PNPLA2 基因（609059）也有杂合取代，但人们认为这不会导致表型。血液分析显示 C8 至 C16 酰基肉碱增加。遗传分析显示，其中6名患者为ETFDH基因A84T突变纯合子（231675.0003），1名患者为A84T和R175H复合杂合子（231675.0006）。该患者的 PNPLA2 基因（609059）也有杂合取代，但人们认为这不会导致表型。血液分析显示 C8 至 C16 酰基肉碱增加。遗传分析显示，其中6名患者为ETFDH基因A84T突变纯合子（231675.0003），1名患者为A84T和R175H复合杂合子（231675.0006）。该患者的 PNPLA2 基因（609059）也有杂合取代，但人们认为这不会导致表型。

拉拉尼等人（2005）报道了一名 11.5 岁时出现运动不耐受的男孩，并在肌肉组织学上发现了破碎的红色纤维。肌肉 CoQ10 减少（正常值的 46%），复合物 I、I+III 和 II+III 活性降低。他最初被诊断患有原发性肌肉辅酶 Q10 缺乏症（607426），补充辅酶 Q10 的治疗带来了显着的临床改善。然而，他在 23 岁时再次出现肌肉无力、肌痛和极度疲劳的症状。实验室研究显示肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高，超声检查显示脂肪肝的迹象。血液中的酰基肉碱谱显示 C14-C18 物种升高，尿液有机酸显示乙基丙二酸、异戊酸、戊二酸、和己酰基甘氨酸。通过直接基因测序证实了 MADD 的诊断，他开始服用核黄素和泛醇来代替辅酶q10。治疗 4 个月后，患者症状改善，实验室指标正常化。

▼ 生化特征

通过将异戊酸血症（243500）细胞与 GA II 细胞融合，Dubiel 等人（1983）表明这些疾病在遗传上是不同的，因为观察到了互补性。在这两种疾病中，异戊酰辅酶A脱氢均被阻断。GA II 的缺陷在于参与将电子从酰基辅酶 A 脱氢酶转移到线粒体电子传递链的辅酶 Q 的蛋白质之一。在这种疾病中还观察到肌氨酸血症和肌氨酸尿症（Goodman 等，1980；Gregersen 等，1980）。

池田等人（1985）得出结论，ETFA 合成缺陷是来自严重 MADD 患者的 3 个细胞系的根本缺陷。

Moon 和 Rhead（1987）在患有严重多酰基辅酶 A 脱氢障碍的患者的细胞系中检测到 2 个互补组。这与戊二酸尿症IIA和戊二酸尿症IIB的不同缺陷是一致的。通过放射性标记棕榈酸酯的氧化测定，后一种疾病的细胞系中的代谢障碍比前者严重 3 倍。两组内均未观察到基因内互补。聚乙二醇融合后开始补充。

翁肯豪特等人（2001）测定了从缺乏 3 种酰基辅酶 A 脱氢酶中的一种的患者死后获得的肝脏、骨骼肌和心脏的脂肪酸组成：中链（MCAD; 607008）、多链（MADD）和超长链（VLCADD; 201475）。仅在甘油三酯部分中发现了多种不饱和脂肪酸含量的增加。在游离脂肪酸或磷脂部分中无法检测到它们。翁肯豪特等人（2001）得出结论，由于 MCADD、MADD 和 VLCADD 积累的不饱和脂肪酸氧化中间体被转运到内质网，酯化成中性甘油脂。累积模式是每种疾病的特征，

核黄素响应性多酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症的特征之一是脂肪酸 β-氧化能力降低。肌肉解偶联蛋白 3（UCP3；602044）在增加循环游离脂肪酸水平和/或减少脂肪酸 β-氧化的条件下上调。Russell 等人使用了 7 名 MADD 患者组成的相对较大的队列（2003）研究了这种疾病的代谢紊乱并确定它们是否可能增加 UCP3 的表达。生化和分子测试表明脂肪酸 β-氧化和呼吸链复合物 I（参见 157655）和 II（参见 600857）的活性降低。这些代谢变化分别与 UCP3 mRNA 和蛋白表达增加 3.1 倍和 1.7 倍相关。核黄素治疗后所有参数均恢复至对照值。作者推测 MADD 中 UCP3 的上调是由于肌肉脂肪酸/酰基辅酶 A 的积累所致。作者认为 MADD 是研究 UCP3 参与过量脂肪酸从线粒体向外易位的假设的最佳模型，并表明在人类中，脂肪酸对 UCP3 表达的影响是直接的且孤立于脂肪酸 β-氧化。

▼ 遗传

Mantagos 等人（1979）通过证明女性患者的父母均存在部分酶缺乏，证明了 MADD 的常染色体隐性遗传。

尼德维塞尔等人（1983）报道了犹太近亲父母的儿子在 7 个月大时死亡的案例。在证据中添加的注释中，他们描述了对具有相同血统的受影响女性的产前诊断，表明常染色体隐性遗传。

▼ 诊断

Costa 等人（1996）指出，许多由吸收不良引起的亚临床缺陷可能被误诊为遗传性线粒体脂肪酸氧化缺陷。他们建议，如果存在让人联想到β-氧化途径缺陷的有机酸谱或让人联想到II型戊二酸尿症的有机酸谱，则应排除可能的消化系统疾病。

产前诊断

Yamaguchi et al.（1990, 1991） described type II glutaric aciduria due to deficiency of ETFB. The patient had a neonatal onset of intermittent illness without congenital anomalies. The diagnosis was made at the age of 10 months. Subsequently, the parents of the patient of Yamaguchi et al.（1991） had another pregnancy and Yamaguchi et al.（1991） performed prenatal diagnosis by immunochemical procedures on cultured amniocytes and by organic acid analysis of amniotic fluid, using a stable isotope dilution method. They also described the monitoring of the clinical course and metabolite excretion in early infancy when the patient had no symptoms. Glutarate concentration was increased in the cell-free supernatant of the amniotic fluid.

▼ 临床管理

Gregersen 等人（1982）报道了核黄素成功治疗了一名 5 岁儿童。

Uziel 等人报道了核黄素反应性戊二酸尿症 II 型（1995）一名男孩在从未经历过偶发性代谢危机的情况下逐渐出现进行性痉挛性共济失调和脑白质营养不良。

▼ 分子遗传学

戊二酸尿症 IIA

印度等人（1991），Rhead 等人（1992）和弗雷诺等人（1992）鉴定了 GA IIA 患者的 ETFA 基因突变（例如 608053.0001）。

戊二酸尿症IIB

科伦坡等人（1994）鉴定了 GA IIB 患者的 ETFB 基因突变（例如 130410.0001）。

戊二酸尿症IIC

比尔德等人（1993）在 4 名 GA IIC 患者中发现了 ETFDH 基因的 5 个突变（例如 231675.0001）。所有 5 种突变都很罕见，导致酶活性和抗原完全缺乏。

在来自 3 个无关家庭的 4 名台湾患者中，患有相对晚发的 MADD，Liang 等人（2009）鉴定了 ETFDH 基因（231675.0003-231675.0005）中的纯合或复合杂合突变。所有 4 名患者均存在 A84T 突变（231675.0003）。

Gempel 等人对来自 5 个家庭的 7 名患有与辅酶 Q10 缺乏相关的迟发性孤立性肌病的患者进行了研究（2007）鉴定了ETFDH基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如231675.0007和231675.0008）。Horvath 等人之前曾报道过其中两名患者（2006）患有初级辅酶 Q10 缺乏症（参见例如 COQ10D1, 607426）。所有患者的多种酰基辅酶A衍生物水平均升高，并且在口服辅酶Q10和/或核黄素治疗后均表现出显着改善。格佩尔等人（2007）得出结论，ETFDH 突变引起的 MADD 可导致继发性辅酶 Q10 缺乏的孤立性肌病。

一名迟发性戊二酸血症 IIC 患者最初由 Lalani 等人报道（2005）初级辅酶 Q10 缺乏症，Xiao 等人（2020）鉴定了 ETFDH 基因（231675.0009-231675.0010）中的复合杂合突变。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 ETFHD、TFP-α（HADHA; 600890）和 VLCAD（609575）蛋白的表达降低，TFP-β（HADHB 143450）蛋白的表达略有降低。患者成纤维细胞中的线粒体超氧化物增加，稳态 ATP 水平和最大呼吸-基础呼吸降低。肖等人（2020）的结论是，这些研究为该患者存在广泛的线粒体功能障碍提供了证据。

▼ 基因型/表型相关性

为了检查 MADD 的不同临床形式是否可以通过导致不同水平的残留 ETF/ETFDH 酶活性的不同 ETF/ETFDH 突变来解释，Olsen 等人（2003）研究了代表 MADD 表型谱的 9 名患者疾病发展的分子遗传学基础。他们鉴定并鉴定了 7 个新的致病突变和 3 个先前报道的致病突变。对这 9 名患者的研究得出了与 MADD 的 3 种临床形式一致的结果，表明突变的性质与疾病的严重程度之间存在明确的关系。2 个无效突变的纯合性导致胎儿发育先天异常，从而导致 I 型疾病表型。即使是微量的残余 ETF/ETFDH 活性似乎也足以阻止先天性异常的胚胎发育，引起II型疾病。对一名 III 型疾病患者中发现的 ETFB 基因（D128N; 130410.0003）的 asp128 到 asn 突变的研究表明，当 ETFB（D128N）转化的大肠杆菌细胞在低温下生长时，该酶的残余活性可恢复至野生型活性的 59%。这表明 ETF/ETFDH 基因型对轻度 MADD 患者的影响（其中残留酶活性允许调节酶表型）可能受到细胞温度等环境因素的影响。结果表明，当 ETFB（D128N）转化的大肠杆菌细胞在低温下生长时，该酶的残余活性可恢复至野生型活性的 59%。这表明 ETF/ETFDH 基因型对轻度 MADD 患者的影响（其中残留酶活性允许调节酶表型）可能受到细胞温度等环境因素的影响。结果表明，当 ETFB（D128N）转化的大肠杆菌细胞在低温下生长时，该酶的残余活性可恢复至野生型活性的 59%。这表明 ETF/ETFDH 基因型对轻度 MADD 患者的影响（其中残留酶活性允许调节酶表型）可能受到细胞温度等环境因素的影响。

▼ 历史

一种新生儿致命形式，被 Coude 等人称为“GA IIA”（1981），被认为可能是X连锁的。库德等人（1981）报道了支持X连锁遗传的谱系，因为在通过5名推定携带者女性相关的3个同胞中总共发生了5个已证实或推定的病例（“GA IIB”是 Coude 等人（1981）对一种轻度形式的命名，表现为反复出现低血糖，无酮症，并且随着存活至成年而表现出不太严重的演变。）