氧化戊二酸脱氢酶; OGDH

α-酮戊二酸脱氢酶；AKGDH
-E1K

HGNC 批准的基因符号：OGDH

细胞遗传学位置：7p13 基因组坐标（GRCh38）：7:44,606,571-44,709,065（来自 NCBI）

▼ 描述

α-酮戊二酸脱氢酶复合物是由 3 个蛋白质亚基组成的多酶复合物，氧化戊二酸脱氢酶，也称为 α-酮戊二酸脱氢酶或 E1k（EC 1.2.4.2.）、二氢硫辛酰琥珀酰转移酶（DLST，或 E2k；126063）和二氢硫辛酰脱氢酶（DLD，或 E3；126063）。 238331）。该络合物催化克雷布斯三羧酸循环中的关键反应（Szabo 等人，1994 年总结）。

▼ 克隆和表达

Koike 等人（1992）从胎儿肝脏 cDNA 文库中克隆了人类 OGDH cDNA。ORF编码40个氨基酸的前序列和963个氨基酸的成熟蛋白，分子量为108,642道尔顿。它位于内膜/基质隔室内的线粒体中。

▼ 基因结构

Koike（1995）发现人类OGDH基因包含22个外显子，跨度约85 kb。所有外显子/内含子剪接点均遵循 GT/AG 规则。初步延伸分析表明，OGDH 转录起始点是 ATG 起始密码子上游 55 bp 处的胸腺嘧啶残基。5素数侧翼区域缺少规范的 TATA 或 CAAT 框。

▼

使用 2 个人类/啮齿动物体细胞混合组进行绘图，Szabo 等人（1994）将 OGDH 基因定位到 7p13-p11.2。第二个相关序列（可能是假基因）被鉴定并定位到 10 号染色体。

Koike（1995）使用来自人类/啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 并结合荧光原位杂交，将 OGDH 基因分配到条带 7p13 和 7p14 之间的边界。

▼ 基因功能

氧化戊二酸脱氢酶是催化2-氧化戊二酸转化为琥珀酰辅酶A的酶复合物的一个组成部分（Koike et al., 1992）。

萨博等人（1994）指出，在阿尔茨海默病大脑和培养的阿尔茨海默病患者皮肤成纤维细胞中，这种复合物的活性降低可能具有重要意义。

尹等人（2017）证明 NRD1（602651）是 OGDH 的正确折叠和稳定性所必需的。

刘等人（2019）报道称，为了应对病毒感染，宿主细胞会损害 RNA m6A 去甲基化酶 ALKBH5 的酶活性（613303）。这种行为会增加 OGDH mRNA 上的 m6A 甲基化，从而降低其 mRNA 稳定性和蛋白质表达。OGDH 减少会减少病毒复制所需的代谢物衣康酸的产生。由于体内 Ogdh 和衣康酸产量减少，Alkbh5 缺陷小鼠表现出对病毒暴露的先天免疫反应孤立的抵抗力。刘等人（2019）得出的结论是，他们的研究结果表明，m6A RNA 修饰介导的 OGDH-衣康酸途径下调会重新编程细胞代谢以抑制病毒复制，从而提出了控制病毒感染的潜在目标。

▼ 分子遗传学

Yap 等人在 2 名近亲结婚的叙利亚同胞中发现，患有氧化戊二酸脱氢酶缺乏症（2021）鉴定了 OGDH 基因中的纯合错义突变（N320S; 613022.0001）。该突变影响了硫胺素结合所需的 TPP 结合域中的保守位点。对其中一名同胞的成纤维细胞进行的研究表明，与对照组相比，OGDH 蛋白表达降低，酶活性降低。叶等人（2021）还表明，野生型人类 OGDH 的表达可挽救 Ogdh 缺陷果蝇的胚胎致死率，但具有 N320S 突变的人类 OGDH 并不能挽救致死率。此外，RNAi 敲低果蝇神经系统中的 Ogdh 会导致进行性运动缺陷，野生型 Ogdh 可以挽救这种缺陷，但具有 N320S 突变的 Ogdh 则不能挽救这种缺陷。

▼ 动物模型

Yoon 等人（2017）证明，果蝇幼虫中 Ogdh 的敲低导致致死率增加，并且 α-酮戊二酸、谷氨酰胺和赖氨酸显着增加。感光细胞中 Ogdh 的敲低会导致突触传递逐渐丧失，类似于在敲低 Ogdh 分子伴侣 Nrd1（602651）的果蝇中观察到的情况。Ogdh 的缺失导致 mTOR（601231）活性增加，从而导致自噬减少。用雷帕霉素治疗 Ogdh 缺失果蝇可部分挽救光感受器缺陷，表明 mTOR 的过度激活是神经变性的基础。野生型人OGDH的表达能够挽救致死性缺陷。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 氧化戊二酸脱氢酶缺乏症（1 个家族）
OGDH、ASN320SER

Yap 等人在 2 名近亲结婚的叙利亚同胞中发现，患有氧化戊二酸脱氢酶缺乏症（OGDHD；203740）（2021）鉴定了 OGDH 基因外显子 8 中 c.959A-G 转变（c.959A-G, NM_002541.3）的纯合性，导致高度保守残基处的 asn320 到 Ser（N320S）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母和 3 名未受影响的同胞中均以杂合状态存在。ExAC 和 gnomAD 数据库中不存在该突变。对其中一名同胞的成纤维细胞进行的研究表明，与对照组相比，OGDH 蛋白表达和活性降低。与用野生型OGDH转染的细胞相比，用含有N320S突变的OGDH转染的HEK293细胞显示OGDH蛋白表达降低。