皮尔逊骨髓胰腺综合征

Pearson骨髓胰腺综合征是一种涉及多个mtDNA基因的连续基因缺失/复制综合征。

皮尔森等（1979）描述了难治性铁粒幼细胞性贫血的“新”综合征，骨髓前体空泡化和外分泌胰腺功能障碍。严重的，依赖输血的大细胞性贫血始于婴儿期。观察到四个无关的患者。父母和所有同胞血液学均正常。男女都受影响。没有对父母的血缘关系发表评论。一个孩子有临床上明显的吸收不良。这个孩子和另一个在尸检时患有广泛的胰腺纤维化。其他2名儿童有发现胰腺外分泌功能障碍的发现。两个孩子患有脾萎缩。两名患者分别在26和29个月大时死亡。另外两个分别在36和42个月大时还活着，并且血液学有所改善。舒瓦曼综合症（260400这种疾病在某些方面与之相似，主要患有白细胞减少症。在皮尔逊综合征中，骨髓具有正常的细胞性，并且空泡化是独特的。胰腺在Shwachman综合征中表现为脂肪替代，在Pearson综合征中表现为纤维化。未发现Shwachman综合征的骨病变。Favareto等（1989年）描述了3例患者，其中2例在患病过程中出现了胰岛素依赖型糖尿病。Favareto等（1989）描述了Shwachman综合征的区别，其中骨髓发育不良和外分泌胰腺衰竭也发生。这些疾病的骨髓形态不同。然而，强调了皮尔森综合征临床模式的多态性。Stoddard等（1981） 报道了一个案例，其中严重的全血细胞减少症在生命早期异常发展，并且在尸检中发现甲状腺纤维化。

吉布森等（1992年）在4例Pearson综合征患者中检测到3-甲基谷氨酸酸尿症，并建议这一发现可能是Pearson综合征的有用标志物，并且比该疾病中鉴定出的其他有机酸更具特异性。

Rotig等（1989）发现皮尔逊综合征患者的线粒体基因组缺失。证实了两个群体的mtDNA，其中1个被部分删除。特异性探针显示该缺失涵盖了编码NADH脱氢酶的4个亚基，细胞色素氧化酶的1个亚基和ATPase的1个亚基的基因。缺失跨越4,977bp。在缺失序列的边界出现短重复可能不是偶然的。这些直接重复可促进人mtDNA的分子内重组，缺失或重复。Rotig等。由于持续的代谢性酸中毒和婴儿早期血液中的高乳酸，（1989）被提示研究2例患者的线粒体DNA。

Rotig等（1990）报道了5例皮尔逊骨髓-胰腺综合征患者，他们表现为永久性代谢性酸中毒，血浆中酮体或乳酸/丙酮酸摩尔比增加。极谱研究表明，完整淋巴细胞的耗氧量是有缺陷的，碎片淋巴细胞中NADH的氧化作用大大降低。琥珀酸和细胞色素c的氧化程度有所不同。正常和缺失的线粒体基因组混合种群存在于所有测试的组织中，但是注意到缺失的mtDNA分子的比例不同。1名患者中发现缺失重复。在其他4名患者中，发现缺失。在删除的患者中，有1例删除了ND4和ND5。在其他3个中，观察到从A6延伸至ND5的更广泛的缺失。

McShane等人在具有皮尔逊综合症特征但后来发展为Kearns-Sayre综合症特征的患者中（530000）（1991）显示mtDNA异质性为4.9 kb的删除。拉尔森等（1990年）描述了一个患者的mtDNA缺失异质患者，该患者从婴儿皮疹综合征中的皮尔森综合征中自发恢复，但随后发展了Kearns-Sayre综合征的特征。

在一项针对9个无关儿童的研究中，包括最初由Pearson等报道的患者（1979），Rotig等（1991）发现在mtDNA缺失的边界有5种不同类型的直接重复序列，并为缺失中3个重复序列的保守提供了证据。Rotig等（1990年）证实了最初由Pearson等人报道的患者的淋巴母细胞系中存在mtDNA缺失（1979）。

Majander等（1991）证明了一个婴儿的皮尔逊综合征变异mtDNA删除。

Baerlocher等（1992年）描述了一个8岁的皮尔逊综合征男孩，他在婴儿早期表现出典型的血液学症状。在他的后期病程中，脑脊液蛋白，上睑下垂和色素性视网膜炎的增加提示了另一种mtDNA缺失病-Kearns-Sayre综合征。对白细胞mtDNA的分析显示5.5kb的mtDNA缺失与至少5例其他皮尔逊综合症患者相似（Rotig等，1990）。

Superti-Furga等（1993）报道了一个皮尔逊氏综合症患者，多脏器受累，致死过程，并伴有线粒体DNA量增加，部分缺失和重复。除了出生时体重轻，先天性发育不良性贫血，骨髓前体空泡化和无法生长外，患者随后发展出胰岛素依赖型糖尿病，肾范可尼综合征，乳酸性酸中毒和复杂的有机酸尿症。临床过程是进行性的，死亡发生在19个月大时。在几个组织中鉴定出高比例的具有9238至15575核苷酸缺失的mtDNA分子。大约一半的缩短的mtDNA分子被串联形成环状二聚体。经验表明，皮尔逊综合症是一种不仅限于骨髓和胰腺的疾病，而是一种多器官疾病。

Casademont等（1994）描述了两个兄弟，临床表现类似于皮尔逊综合症，特征是铁粒幼细胞贫血，轻度胰腺功能不全和进行性肌无力。相关的永久性基础乳酸酸血症的存在增加了对线粒体疾病的怀疑。两个同胞的肌肉活检均显示出参差不齐的红色纤维，呼吸链复合物I，III和IV的活性降低。mtDNA的研究揭示了骨骼肌和白细胞中的多个缺失。母亲的白细胞和肌肉中也存在相似但不相同的缺失。缺失侧翼有短暂的直接重复。Casademont等（1994）结论认为这种疾病可能是常染色体显性遗传。他们评论说，已经观察到表型从主要的造血系统疾病（皮尔森综合症）转变为明显的肌肉功能障碍（线粒体肌病）的疾病，并最终演变为Kearns-Sayre综合征的全貌。删除的mtDNA的分布。常染色体显性线粒体DNA断裂综合征（157640）的存在似乎已经确定。

Cursiefen等（1998年）描述了一个6岁的皮尔逊综合征男孩的双侧小带性白内障。3岁时，男孩因双侧小带性白内障继发了斜视。

Krauch等（2002年）描述了一个5岁的女孩，除了皮尔逊综合症的典型特征外，其心脏功能恶化，主要影响左心室。迄今为止，心脏受累还没有被视为皮尔逊综合症的主要特征。通过发现血细胞中线粒体DNA的多质性重排，包括缺失和重复的结合，证实了该诊断。

Shanske等（2002）指出，mtDNA的单一缺失与3种主要临床状况有关：Kearns-Sayre综合征（530000），Pearson综合征和进行性外眼肌麻痹（157640）。通常，单个mtDNA缺失是在家族的孤立成员中发生的零星事件。Shanske等（2002年）描述了一名女性进行性眼外肌麻痹，上睑下垂以及咽部，面部，颈部和四肢肌肉无力的病例。她有2个未受影响的孩子，但另一个孩子是婴儿儿子，患有铁粒幼细胞性贫血，被诊断出患有Pearson综合征，并在1岁时死亡。对来自母亲的肌肉活检样品的形态学分析显示，细胞色素C氧化酶阴性的衣衫-的红色纤维是mtDNA缺失患者的典型模式。使用多个限制性核酸内切酶进行Southern印迹分析，并用多个mtDNA片段进行探测，结果显示母亲和她的儿子均在mtDNA中具有相同的5,355 bp单缺失，没有侧翼直接重复。缺失是在这两名患者中鉴定出的唯一的mtDNA异常物种，也没有重复的证据。

Jacobs等（2004年）报道了一个患者的新的线粒体DNA缺失3.4 kb，范围从核苷酸6097到9541，结合缺失二聚体。不同组织（血液，肌肉和肝脏）中的突变百分比在64％和95％之间变化。在大约一年的缓解期之后，该患者由于严重的乳酸性酸中毒而在3岁时突然死亡。发现另一位先前报道缺失8 kb且表型较轻的患者患有线粒体重复，并在10岁时死亡。Jacobs等（2004年）表明，与二聚体化相反，重复可能导致更长的预期寿命和出现类似Kearns-Sayre症状的严重表型。